本期文献
Targeting E3 Ubiquitin Ligase Hrd1 Prevents Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury Through Enhancing ALDH2 Enzymatic Activity.
通过泛素组、单细胞RNA测序和蛋白质组学综合分析，发现E3泛素连接酶Hrd1在心肌缺血再灌注损伤后CD45+内皮细胞中显著上调。基因敲除或内皮特异性缺失Hrd1可减轻心肌梗死、内皮功能障碍和炎症细胞浸润。机制上，Hrd1促进ALDH2的K33连接多聚泛素化，抑制其活性四聚体形成，通过NO/cGMP/PKG信号通路加重内皮功能障碍。药理学抑制Hrd1可有效改善心肌缺血再灌注损伤。
Matrix polyamines regulate bidirectional calcium flux through MCU.
多胺结合在线粒体钙离子单向转运蛋白（MCU）孔道内的负电荷残基环上，形成基质门控，抑制钙离子传导。在长时间传导过程中，基质多胺引起的抑制作用逐渐解除，导致钙电流缓慢增加。内膜去极化时这种静电结合增强3倍，阻止钙外流。此外，磷脂也参与MCU的钙离子传导通路。不同小鼠器官的基质多胺含量存在显著差异，提示该机制可组织特异性地调控线粒体钙信号。
A ROS-Responsive Dual-Functional H2S Donor for Synergistic Cardioprotection.
设计了一种ROS响应性双功能H2S供体（化合物7j），通过H2O2触发级联水解同时释放H2S和活性β-咔啉5j。在H9c2心肌细胞中，7j浓度依赖性减轻H2O2诱导的氧化应激，抑制凋亡，维持线粒体膜电位，增强SOD/GSH-Px活性。在HUVEC中保护细胞免受氧化损伤并促进迁移。在大鼠心肌缺血再灌注模型中，7j（50 mg/kg）将心肌梗死面积从46.67%显著降至15.30%。
Macrophage adenylyl cyclase 7 protects against myocardial ischemia/reperfusion injury in male mice.
通过空间转录组学和流式细胞术，鉴定腺苷酸环化酶7（ADCY7）为心肌缺血再灌注损伤中巨噬细胞特异性调节因子，并在患者样本中验证。利用巨噬细胞清除/重构模型，发现巨噬细胞Adcy7缺失显著加重雄性小鼠心肌缺血再灌注损伤和心功能障碍，而过表达则减轻损伤。机制上，ADCY7激活cAMP-蛋白激酶A信号，抑制NF-κB核转位，限制促炎反应。开发的光激活腺苷酸环化酶系统可减轻心脏炎症和缺血再灌注损伤。
HSP90α lactylation orchestrates PGC1α and LRPGC1 nuclear translocation driving mitochondrial biogenesis.
鉴定了HSP90α的乳酰化修饰是连接糖酵解代谢与线粒体功能的关键中介。K58位点的乳酰化招募ULK1并增强其磷酸化，K616位点的乳酰化阻止CDK5介导的磷酸化。这种双重调控促进PGC1α及其异构体LRPGC1核转位，激活NRF1/2依赖的线粒体生物发生基因（如Tfb1m、Tfb2m、Tfam）转录。线粒体质量扩增增强细胞能量代谢并促进胆固醇进入线粒体，驱动雌激素生物合成。
Targeting inhibition of histone lysine demethylase KDM5B ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury by restoring Brinp2 expression.
组蛋白去甲基化酶KDM5B在缺氧心肌细胞中上调，降低H3K4me3水平。抑制KDM5B可保护心肌细胞免受缺氧/复氧引起的死亡、氧化应激和线粒体功能障碍，改善心脏功能并减少梗死面积。机制上，KDM5B抑制恢复Brinp2表达，BRINP2部分定位于线粒体，增强ATP产生并抑制活性氧，而Brinp2敲低则削弱线粒体功能和自噬流。
Optimized cryo-FIB milling strategy to generate thin, minimally damaged biological lamellae
提出Nilas低能量冷冻FIB铣削策略，可最小化样品损伤并制备厚度≤50 nm的薄片，提高原位冷冻电镜三维重建分辨率。该方法将二维模板匹配可检测的最小分子质量降至约220 kDa，成功恢复了核糖体亚基及RNA聚合酶III等非核糖体复合物的结构。
Peroxisomal ether lipid synthesis regulates cortical neurogenesis and maintains mitochondrial energy homeostasis in radial glial cells.
发现放射状胶质细胞富含过氧化物酶体，神经分化时过氧化物酶体数量减少并伴随pexophagy增加。过氧化物酶体衍生的醚脂为驱动神经分化所必需，敲低醚脂合成酶Gnpat会降低分化、破坏线粒体嵴结构和呼吸链活性，而补充batyl alcohol可部分恢复这些缺陷。
From multi-target to network synergy: a systematic review of how traditional Chinese medicine acts against myocardial ischemia-reperfusion injury via miRNA-mediated systemic communication.
系统综述了传统中药通过miRNA网络多靶点协同抑制心肌缺血再灌注损伤的机制。中药可调控心脏miRNA簇（如miR-21、miR-133）以抗凋亡、抗氧化和抗炎，并能通过改变不同组织细胞分泌的胞外囊泡miRNA远程影响心脏功能。
Convergence of cryo-electron microscopy and artificial intelligence in integrative structural biology: A critical review of advances, synergies, and implications for molecular biophysics and drug discovery.
综述冷冻电镜与人工智能在结构生物学中的融合，涵盖探测器物理、图像处理、验证标准、原位冷冻电镜断层扫描及AlphaFold等AI工具在模型构建与验证中的应用，提出三级分类框架用于选择不同整合策略，并以膜蛋白、离子通道等为例说明。
Recovery of a minor cryo-EM particle population reveals conformational equilibria linking cofactor loading, turnover, and reactivation in methionine synthase
利用改进的冷冻电镜方法重新分析旧数据集，通过神经网络粒子挑选、精细分类和高分辨率初始取向确定，从以静息态为主的MetH数据集中分离并重建了一个微小的反应态群体（约4.5-5 Å分辨率），首次获得了完整结合生理性钴胺素辅因子的酶结构。
CD40-TRAF2/3/5 Signaling Promotes Cardiac Repair by Mediating Macrophage Efferocytosis After Myocardial Infarction.
本研究探讨CD40及其下游TRAF2/3/5和TRAF6信号在小鼠心肌梗死后心脏巨噬细胞胞葬中的作用。CD40缺失导致梗死面积增大、心功能下降和胞葬能力降低。单细胞测序显示CD40+巨噬细胞分为胞葬和促炎两类。CD40-TRAF2/3/5信号通过STAT6介导胞葬，而TRAF6无关。腺病毒过表达仅含TRAF2/3/5结合位点的CD40变体可改善心功能和胞葬。
Comparative Whole-Exome Sequencing of Ambulatory Patients and Transplant Recipients with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy.
对202例韩国特发性扩张型心肌病患者（56例移植受体、146例门诊患者）进行全外显子测序，并与1093例对照比较。32%患者检出致病/可能致病变异，TTN最常见（12%），但LMNA变异在移植组显著富集（20% vs 4%），与移植/死亡风险升高（OR 14.65）及室性心律失常强相关。TNNT2变异仅见于门诊患者，与左室射血分数恢复≥10个百分点相关。
SGLT2 Inhibitor on Infarct Size and LV Remodeling by CMR in Patients With AMI.
本前瞻性随机对照试验纳入200例急性心梗后高危心衰患者，PCI后随机接受恩格列净10 mg/日或对照。6个月心脏磁共振评估显示，SGLT2抑制剂组与对照组在梗死面积（12.5% vs 12.9%，P=0.92）和左室收缩末期容积变化（-3.3% vs -6.8%，P=0.40）上均无显著差异。
Metabolic Regulation of Macrophages in Health and Disease.
本文系统综述了巨噬细胞极化过程中核心代谢途径（糖酵解、TCA循环、氧化磷酸化、脂肪酸氧化、氨基酸代谢）的重编程，受NF-κB、PI3K/AKT/mTOR、JAK-STAT和MAPK等上游信号级联调控。讨论了外源性代谢物（琥珀酸盐、衣康酸盐、乳酸、氨基酸）对巨噬细胞功能的调控，以及组织特异性巨噬细胞在肥胖、2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病、感染、自身免疫和癌症中的代谢特征，并评估了靶向巨噬细胞代谢的治疗策略。
Body surface potential driven personalisation of electrophysiological digital twins in hypertrophic cardiomyopathy.
肥厚型心肌病（HCM）患者间心室电生理存在显著异质性，当前临床方法难以充分评估其致心律失常风险。本研究开发了一种基于体表电位（BSP）驱动的患者特异性电生理（EP）模型构建工作流，整合多模态临床影像与贝叶斯模型校准。为17例HCM患者生成了解剖细节完整的躯干-心脏有限元模型，采用反应-程函（RE）公式与ToR-ORd-dynCl离子模型模拟心室去极化和复极化。基于仿真器的贝叶斯历史匹配（HM）用于个性化EP参数，通过针对性敏感性分析分阶段校准QRS和T波形态。校准后的队列在252导联背心中位电极百分比94.0%（IQR 91.6-96.8%）上再现了临床BSP形态，中位皮尔逊相关系数（PCC）为0.89（IQR 0.80-0.94）。校准显著降低了高维EP参数空间的不确定性，同时获得生理上合理的传导和复极化特性。仅基于窦性心律校准的模型在无需参数重新调整的情况下稳健泛化至右心室（RV）心尖起搏，再现了临床观察到的起搏诱导的去极化和复极化趋势。探索性分析揭示了推断的EP参数与患者人口学特征之间的生物学一致性结论。本研究证明高密度BSP数据可用于功能性个性化HCM的机制性EP模型。该框架捕捉了患者特异的EP内在特性，并泛化至校准条件之外，支持其用于致心律失常基质的机制研究。
Molecular biology of vascular bioenergetics rewiring: Mitochondrial protective mechanisms of Piper retrofractum in hypertension and oxidative injury.
高血压是心血管发病率和死亡率的主要因素，主要由氧化应激、线粒体功能障碍、内皮损伤和慢性血管炎症驱动。新证据表明，靶向血管生物能量学可能提供超越传统降压药的补充治疗策略。本综述探讨了长果荜茇（Piper retrofractum）及其主要生物活性化合物在高血压和氧化性血管损伤中的线粒体保护机制。其植物化学图谱，特别是胡椒碱、荜茇酰胺、胡椒壬碱和retrofractamide，显示出显著的抗氧化、抗炎和代谢调节活性。机制上，这些化合物可能减轻线粒体活性氧（mtROS）、恢复内皮型一氧化氮合酶（eNOS）偶联、激活AMPK-SIRT1-PGC-1α信号、诱导Nrf2-HO-1抗氧化通路，并调节线粒体动力学和线粒体自噬。这些效应共同改善内皮功能、减少血管重塑、抑制炎症级联反应并增强线粒体恢复力。此外，新兴组学技术、网络药理学和AI辅助的营养保健品发现为阐明多靶点机制和优化基于长果荜茇的干预提供了新机遇。尽管临床前证据令人鼓舞，但仍存在重要局限，包括临床研究不足、线粒体特异性研究有限以及生物利用度和标准化方面的挑战。总体而言，长果荜茇代表了一种有前景的以线粒体为中心的高血压管理和血管保护营养保健品候选物，值得进一步转化和临床研究。
Familial arrhythmogenic cardiomyopathy presenting with aborted sudden cardiac arrest in an adolescent: a novel DSP variant.
致心律失常性心肌病是一种与恶性心律失常和心源性猝死相关的罕见遗传性疾病。我们报道一名15岁女性患者出现心源性猝死。影像学提示左优势型致心律失常性心肌病，基因检测发现一种新的DSP基因变异。患者接受了心脏复律除颤器植入。家系筛查发现受累亲属，强调了早期诊断和风险分层的重要性。
BRCA2 and RAD54B FxPP motifs Bind DMC1 Filaments through Persistent and Transient Interfaces
在减数分裂过程中，程序性DNA双链断裂启动同源重组。DMC1重组酶样丝是修复这些断裂的核心。然而，调控该丝组装和活性的蛋白质-蛋白质相互作用界面的三维结构尚未被描述。我们和其他人此前报道，BRCA2中的一个P-基序（称为PhePP）结合到DMC1的寡聚和丝状状态。此处我们在DNA易位酶RAD54B中鉴定了一个类似的P-基序。我们解析了BRCA2和RAD54B的P-基序肽段与ssDNA-DMC1丝复合物在1.9-2.0 Å分辨率下的冷冻电镜（cryo-EM）结构。虽然这些肽段仅共享序列F-[IV]-P-P，但它们通过更大的9-10残基核心序列与丝结合，且结构可叠加。两个肽段均结合到单个DMC1原聚体上一个名为P-位的疏水和带负电的位点，并稳定ssDNA-DMC1丝。诱变实验和分子动力学模拟鉴定出肽段带正电残基与分布在DMC1原聚体上的负电斑块之间的额外瞬时相互作用。我们提出，BRCA2和RAD54B稳定对接于单个DMC1原聚体的P-位，同时通过瞬时接触桥接突触前丝内两个相邻的DMC1原聚体。
Octacosanol improves lactic acid clearance during exhaustive exercise via gut microbiota remodeling and improved mitochondrial function.
背景：耐力运动引起的疲劳与乳酸代谢紊乱密切相关。作为天然长链醇，二十八烷醇（Octa）具有抗疲劳作用，但详细机制尚不明确。本研究探讨了Octa对力竭运动小鼠腓肠肌乳酸代谢的影响，并探索了潜在的肠-肌轴机制。结果：我们发现Octa补充显著增强了耐力表现，降低了血浆和肌肉中的乳酸积累，并上调了乳酸转运体MCT1。Octa重塑了肠道微生物群结构，增加了有益菌的丰度和短链脂肪酸的产生。因此，它抑制了LPS/TLR4/NF-κB炎症通路，并通过激活NRF2/ARE信号改善了氧化应激。这些变化伴随着线粒体生物发生和功能的增强，表现为PGC-1α表达、mtDNA拷贝数和氧化磷酸化通路关键酶表达的增加。结论：我们的发现表明Octa通过一种由肠道菌群调节的机制改善乳酸代谢并减轻运动性疲劳，该机制涉及抑制炎症和氧化应激，以及通过NRF2/PGC-1α途径增强线粒体功能。