本期文献
Streamlined montage cryo-electron tomography for exploring the ultrastructure of cells and tissues.
冷冻电镜断层扫描能以分子分辨率揭示生物样本的结构，但视野有限。蒙太奇断层扫描克服了这一限制，但现有策略依赖于复杂的剂量分布成像方案或硬件修改，阻碍了该方法广泛采用。为降低应用门槛，我们开发了蒙太奇断层扫描的流线型采集与整合工作流（MOSAIC），该流程与常规图像采集偏差极小，并利用软件MontageMaker合并重叠的倾斜序列。生成的蒙太奇断层图具有高吞吐量，尽管剂量累积不均匀仍保留纳米级细节，且易于在各种生物样本上采集。最重要的是，任何拥有自动化冷冻电镜断层扫描数据采集能力的实验室均可立即实施此方法。
Cryoelectron tomography reveals an age-related decline in mitoribosomes that contributes to T cell dysfunction in older individuals.
线粒体功能障碍驱动小鼠T细胞衰老，但人类T细胞是否存在类似线粒体改变仍不清楚。利用冷冻电镜断层扫描，我们在生理条件下解析了原代人CD8+ T细胞中线粒体核糖体的结构和空间组织。与人类衰老模型的比较分析显示，年龄相关的线粒体核糖体丰度及其高阶组织（对协同翻译至关重要）下降。线粒体翻译缺陷抑制胞质核糖体蛋白表达，从而限制线粒体生物发生。线粒体质量减少导致衰老T细胞表型，表现为记忆表型和增殖能力受损。通过过表达线粒体核糖体组分Mrps5增强线粒体翻译，在病毒感染或肿瘤小鼠模型中逆转了衰老T细胞表型。这些发现提供了原位线粒体内部结构的纳米级分辨率视图，揭示了年龄相关的线粒体核糖体丢失，这一丢失导致线粒体功能障碍及随后观察到的老年个体T细胞功能下降。恢复线粒体翻译可能成为减轻老龄化人群T细胞功能障碍的策略。
Mitochondrial quality control in health and disease: mechanisms and therapeutic targets.
线粒体对细胞稳态至关重要，整合多种信号控制代谢、凋亡、炎症、细胞增殖和氧化还原平衡等关键功能。线粒体功能障碍与多种人类疾病发病机制相关。线粒体健康由一个精密的质控网络维护，包括线粒体蛋白质稳态、生物发生、动力学（融合与分裂）和线粒体自噬。这些核心系统与线粒体DNA完整性、嵴结构调控和线粒体通透性转换等过程紧密相连。临床前和临床研究表明，这些质控机制的损伤与衰老及多种疾病（癌症、代谢疾病、心血管疾病、神经退行性疾病和自身免疫病）相关。本综述探讨了线粒体质量控制的各个方面及其在疾病进展和衰老中的意义，并强调了旨在调节线粒体质量控制的干预和治疗进展。
Heat stress promotes myocardial injury and ventricular arrhythmia through DRP1-mediated mitochondrial dysfunction.
背景：全球变暖导致夏季极端高温热射病发病率和死亡率升高。热应激与心律失常和心肌细胞损伤相关，但具体分子机制和有效干预策略尚需阐明。方法：回顾性收集热射病患者临床数据，建立大鼠热射病模型，通过生化和电生理方法结合蛋白质组学和代谢组学分析心肌组织和细胞，使用线粒体活性氧清除剂MitoTEMPO和钙调神经磷酸酶抑制剂FK506进行体内外干预实验。结果：热应激导致热射病患者严重心肌损伤和心电图异常。热射病大鼠室性心律失常易感性增加，表现为动作电位时程延长、钙瞬变时程延长、钙交替比率增加及传导速度减慢，与钙处理紊乱相关。蛋白质组学和代谢组学显示线粒体功能障碍与热应激诱导的心肌损伤密切相关。机制上，热应激触发细胞内钙超载，激活钙调神经磷酸酶，后者使DRP1 Ser637位点去磷酸化并促进其线粒体转位，导致DRP1介导的线粒体分裂和功能障碍、线粒体活性氧过度生成及心肌细胞凋亡。MitoTEMPO和FK506处理通过清除线粒体活性氧和恢复线粒体功能，部分逆转了热应激诱导的心肌损伤和室性心律失常易感性。结论：热应激通过Ca2+/钙调神经磷酸酶/p-DRP1(Ser637)轴触发线粒体功能障碍，导致心肌损伤和室性心律失常。线粒体靶向抗氧化剂MitoTEMPO和FK506通过清除线粒体活性氧和恢复线粒体功能部分减轻这些不良效应。
Cardioprotective properties of empagliflozin and other SGLT2 inhibitors.
自EMPA-REG OUTCOME试验发表以来，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂重新定义了心血管-肾脏-代谢疾病的治疗格局。恩格列净等SGLT2抑制剂最初作为降糖药物开发，现已证明在减少心力衰竭住院、延缓慢性肾病进展和降低心血管死亡率方面具有显著益处。其心脏保护作用似乎由多效机制介导，包括调节血流动力学、恢复内皮和血管功能、通过增加线粒体活性和底物灵活性改善线粒体生物能量学，以及减弱不良心脏重塑。本综述综合了SGLT2抑制剂的当前机制理解，并强调了心血管-肾脏-代谢疾病管理的关键未来方向。未来十年研究将聚焦于填补证据空白（包括肾衰竭和心脏肿瘤学）、SGLT2抑制剂与其他指南指导治疗的整合、治疗序贯优化及临床广泛应用。
Distinct sources and effects of mitochondrial reactive oxygen species.
线粒体活性氧（mtROS）长期以来被认为是一种非特异性的氧化负担，但近年研究发现至少十一个独立的线粒体活性氧来源（ISOMRs），它们在神经退行性疾病、免疫代谢紊乱和缺血再灌注损伤等病理过程中具有独特、动态且可逆的作用。本文综述了控制ISOMR活性的上游分子事件、研究mtROS及ISOMR的新工具，以及ISOMR在细胞信号中背景特异性作用的新观点。未来需定义ISOMR调控的预测原则，以开辟氧化还原生物学前沿并确定选择性调节ISOMR依赖机制的治疗策略。
Mitochondria as a target for nanomaterials: from molecular mechanisms of toxicity to therapeutic strategies.
线粒体作为代谢信号、氧化还原稳态和程序性细胞死亡的中心整合器，决定了纳米材料的生物学反应。本文综述了纳米-线粒体相互作用的双重性，从纳米毒理学到治疗系统设计。详细描述了线粒体功能障碍的级联：纳米材料直接作用电子传递链，通过溶酶体离子释放（特洛伊木马效应）放大ROS，导致mtDNA氧化、线粒体动力学改变、膜通透化，最终引起凋亡、铁死亡、铜死亡。纳米材料的理化性质调控相互作用。同时，利用这些机制进行靶向治疗，如基于亲脂阳离子（TPP+）的线粒体靶向硒纳米颗粒在肿瘤微环境促氧化而在干细胞中保护线粒体功能。
SGLT2 Inhibitors as Modulators of Mitochondrial Ion Transport and ER-Mitochondria Crosstalk in Diabetic Cardiomyopathy.
糖尿病心肌病是2型糖尿病的主要并发症和心力衰竭的主要原因。其特征是线粒体生物能量学和钙稳态紊乱，这些过程通过线粒体相关内质网膜（MAMs）紧密调控。MAMs调节线粒体离子转运系统，包括线粒体钙单向转运体（MCU）、Na+/Ca2+交换体（NCLX）和钾通道，共同控制线粒体代谢、氧化还原平衡和细胞存活。本文综述了SGLT2抑制剂如何通过调控这些离子转运和ER-线粒体对话改善糖尿病心肌病。
Cellular Senescence in Diabetic Cardiomyopathy: Mechanistic Insights and Therapeutic Perspectives.
糖尿病心肌病是糖尿病引起的独立于其他心血管疾病的心脏结构和功能异常。细胞衰老作为关键机制，将代谢应激与线粒体功能障碍、慢性炎症和心脏不良重塑联系起来。在糖尿病心脏中，衰老表现为细胞周期停滞、线粒体功能受损和促炎SASP表型，通过SIRT3、ATP5O、p53、FOXO1-ANGPTL4等信号通路驱动，涉及miRNA和表观遗传调控。免疫炎症串扰（巨噬细胞极化、SASP介导炎症）加重纤维化和功能障碍。1型和2型糖尿病呈现不同的衰老和线粒体损伤模式。治疗干预包括senolytics、代谢调节剂、线粒体保护剂和表观遗传调节剂显示出潜力。
Omaveloxolone Driven NRF2 Activation as a Novel Therapeutic Strategy for Pulmonary Hypertension.
肺动脉高压是一种进行性致死性疾病，特征为肺动脉压升高和右心衰竭。Omaveloxolone是一种口服可及的合成三萜类化合物，可改善线粒体生物能量学和氧化还原稳态。本研究在慢性缺氧、野百合碱和SUGEN/缺氧诱导的PH模型中评估了Omaveloxolone的疗效并探索其机制。结果显示，PH肺和缺氧细胞中NRF2表达和核定位降低，而Omaveloxolone恢复NRF2活性并增强下游抗氧化酶。在内皮细胞中，Omaveloxolone减少氧化应激、抑制炎症和内皮间质转化；在平滑肌细胞中，它减弱异常增殖、迁移和凋亡，同时抑制HIF-2α和HIF-1α积累。NRF2敲低减弱这些效应。Omaveloxolone在多种PH模型中均能减轻PH、右心室肥大和血管重塑，并改善右心功能。
Human mitochondrial DNA variants influence telomere length: evidence from a transmitochondrial cybrid model
端粒缩短是衰老的标志，但个体间端粒长度差异很大且受遗传影响。小鼠中，高效的线粒体功能（低活性氧产生）对早期胚胎发生过程中端粒伸长至关重要。由于线粒体DNA编码电子传递链的几个亚基，它可能通过调节子宫内线粒体功能影响出生时端粒长度。为了探索人类mtDNA与端粒长度之间的关系，我们采用传递线粒体细胞质杂交方法，将来自不同端粒长度供体血小板的线粒体引入mtDNA耗尽的细胞。结果发现，供体血液端粒长度与所得细胞质杂交中的线粒体活性氧水平呈负相关，表明特定mtDNA变异可能通过增强线粒体适应性来维持人类长端粒。在体外细胞质杂交形成过程中，短暂的氧化应激先于细胞适应。在此特定窗口，与复合物I活性降低相关的mtDNA变异诱导了快速端粒缩短——这种效应可通过抗氧化剂和NAD前体补充逆转。尽管这些变异自然存在于某些具有长端粒的个体中，但我们的数据表明，至少在急性氧化应激的体外条件下，复合物I通过维持NAD/NADH平衡来支持PARP1活性，从而保护端粒完整性。总之，这些发现巩固了mtDNA变异与人类端粒长度调节之间的联系，并突出了线粒体替代策略的潜在治疗前景。
Research Advances in Cuproptosis During Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury and the Therapeutic Potential of Traditional Chinese Medicine.
脑缺血再灌注损伤涉及氧化应激、线粒体功能障碍和多种细胞死亡机制。近期，铜死亡的概念揭示，生理铜稳态失衡可能是脑缺血再灌注损伤中神经元损伤的促成因素。该过程以铜积累、蛋白毒性应激、氧化应激和炎症反应为特征。值得注意的是，铜螯合剂可减轻这种损伤，表明铜死亡参与脑缺血再灌注损伤的病理进展。中药具有多靶点调节的独特优势，在恢复金属稳态、清除活性氧、保护线粒体功能和抑制炎症方面显示出潜力。因此，中药可能为靶向铜稳态的神经保护策略提供替代思路。本综述系统总结了铜死亡在脑缺血再灌注损伤中的分子机制，并探讨了中药通过靶向该通路提供神经保护的潜力，旨在为缺血性卒中的临床防治提供新视角。
VBIT-4 attenuates diabetes-associated cardiac mitochondrial dysfunction and oxidative stress in a mouse model of diabetes.
线粒体功能障碍和氧化应激是糖尿病及其相关心血管并发症发展的主要细胞因素，靶向这些过程是一种潜在的治疗策略。线粒体外膜电压依赖性阴离子通道调节线粒体与胞质之间的代谢物转运，已成为糖尿病干预的候选靶点。本研究在体内和体外糖尿病模型上观察了VDAC寡聚化抑制剂VBIT-4对心血管细胞线粒体功能障碍发展的影响。在高脂饮食/链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型中评估了VBIT-4（10 mg/kg，每48 h腹腔注射，共21天）的代谢和心脏效应。VBIT-4给药与糖尿病动物血糖水平降低以及心率和QT间期部分正常化相关。线粒体透射电镜分析和心脏线粒体功能活性分析表明，VBIT-4部分改善糖尿病动物心脏线粒体的State 3呼吸，并显著降低TBARS产生。在细胞培养模型（原代小鼠肺血管内皮细胞和HEK293T细胞）的高脂条件下，VBIT-4处理和沉默VDAC1表达均显著降低DCF和MitoSOX荧光，表明可能减少线粒体活性氧过度产生。分子对接和动力学模拟预测VBIT-4与VDAC1的α-螺旋N端相互作用，可能将其稳定在通道孔内。这些发现表明，VBIT-4在糖尿病环境中的心脏保护作用可能涉及抑制VDAC1寡聚化和相关的线粒体ROS过度产生。
Chemogenetic Activation of Neurons Promotes Axonal Regeneration and Ameliorates Neurological Deficits in Mice with Intracerebral Hemorrhage by Modulating Mitochondrial Function.
脑出血是一种高发病率和死亡率的破坏性神经系统疾病，促进神经恢复的治疗选择有限。增强皮层兴奋性已成为促进神经恢复的潜在策略，但神经元激活在线粒体调节和脑出血后轴突再生中的作用尚不清楚。采用化学遗传学方法，使用腺相关病毒-人M3毒蕈碱设计受体（hM3Dq）选择性激活脑出血小鼠模型中的皮层兴奋性神经元。进行了行为评估、组织学分析以及线粒体功能和轴突完整性的分子评估。体外，用hM3Dq转染PC12细胞并施加血红素诱导损伤，以评估线粒体动力学和神经突生长。使用动力相关蛋白1（DRP1）过表达研究线粒体分裂在hM3Dq介导效应中的作用。hM3Dq激活显著改善脑出血小鼠的运动和认知功能，减少神经元凋亡，增强轴突再生。这些效应与恢复的线粒体膜电位、减少的氧化应激、增加的ATP产生以及部分恢复的线粒体动力学相关蛋白表达有关。体外，hM3Dq过表达减轻线粒体功能障碍并促进PC12细胞神经突伸长。重要的是，DRP1过表达逆转了这些有益效应，表明抑制线粒体分裂对hM3Dq介导的神经保护至关重要。化学遗传学激活皮层神经元促进脑出血后神经恢复，与改善线粒体功能和增强轴突再生相关。调制DRP1相关的线粒体分裂信号可能部分贡献于这些效应，提示一种可能作为出血性卒中治疗靶点的神经元-线粒体相互作用。
The nuanced role of mitochondrial ROS in modulating aging and aging hallmarks.
衰老以细胞完整性和功能逐渐下降为特征，是许多疾病病理的主要风险因素。线粒体功能障碍和氧化应激长期以来被认为是衰老表型的促成因素。线粒体功能丧失和活性氧过度产生与许多衰老标志相关，并与多种疾病有关；然而，它们在衰老过程中的作用具有细微差别。线粒体产生ROS作为有害的呼吸副产物，但ROS也可作为信号分子，其新兴功能与位置、时间和数量等变量相关。同样，线粒体功能障碍常被笼统分类，忽视了其多面性和对衰老的多样贡献。由于这种复杂性，我们对线粒体ROS产生如何影响疾病过程和衰老标志的理解仍然有限。本综述旨在通过关注线粒体内ROS产生（尤其是复合物I、II和III），并探索这些局部ROS如何影响各种衰老标志以促成衰老表型，来阐明线粒体ROS在衰老中的复杂而细微的作用。
Lapatinib Induces Ferroptosis in Cardiomyocytes by Regulating ATF4/GPX4.
拉帕替尼是一种临床用于多种恶性肿瘤的TKI靶向药物，但其心脏毒性限制其应用，潜在分子机制不明。通过分析GSE146096数据集，鉴定出拉帕替尼处理的心肌细胞中8个铁死亡相关差异表达基因，包括GPX4。实验证实拉帕替尼上调ATF4表达，抑制GPX4，导致线粒体形态改变、膜电位降低、脂质过氧化和铁死亡。铁死亡抑制剂Fer-1或沉默ATF4可减轻细胞毒性。
Structures of the sodium-coupled phosphate importer SLC34A2 reveal a distinct architecture and gating mechanism.
无机磷酸盐稳态失调与代谢疾病、癌症等密切相关。SLC34转运体介导肾脏磷酸盐重吸收和肠道吸收。本研究利用冷冻电镜解析了SLC34A2在空载、仅结合钠离子、完全结合钠和磷酸盐以及结合抑制剂膦甲酸四种状态的结构，揭示了其独特的架构、底物和离子结合位点、钠离子的作用以及多个转运状态。磷酸盐结合于高度对称的膜内口袋，由四个残基的QSSS重复基序协调。钠离子塑造磷酸盐结合口袋并驱动由外向开放到封闭状态的转变。结合功能分析，表明SLC34转运体通过辅助门结构域的协同升降运动实现非典型的交替访问循环。
Combined Treatment with Metformin and Melatonin Improves Placental Mitochondrial Function via the AMPK/SIRT3 Pathway in an LPS-Induced Model of Preeclampsia.
子痫前期（PE）是一种严重妊娠期高血压疾病，胎盘线粒体功能障碍在其发病中起关键作用。本研究在脂多糖（LPS）诱导的PE大鼠模型和HTR-8/SVneo滋养层细胞中，探讨二甲双胍（MET）和褪黑素（MEL）联合应用的效果。结果显示，MET和MEL单独或联合均可激活AMPK/SIRT3信号通路，改善线粒体功能，增强胎盘能量稳态，减轻氧化应激和炎症损伤。联合用药效果优于单药。
Identification of Mrm2 as a key regulator in mitochondrial dysfunction during radiation-induced intestinal injury.
放射性肠损伤（RIII）是放疗的严重并发症，与线粒体功能障碍密切相关，但机制不清。通过在线数据库筛选RIII模型中线粒体相关差异表达基因，发现核心功能模块包括线粒体编码基因和凋亡相关基因。组织病理分析显示RIII呈剂量和时间依赖性加重。体内实验发现Mrm2在照射后持续上调，提示Mrm2可能作为介导放射性肠损伤中线粒体功能障碍的关键调控因子。
The protective effects of selenium on mitochondrial quality under exogenous and endogenous stressors.
硒和硒蛋白在预防线粒体损伤中发挥重要作用，可调节线粒体动力学、生物发生和线粒体自噬。本综述总结了硒调控线粒体质量控制的内在机制。数据显示，硒缺乏会导致线粒体融合向分裂转变，通过下调SIRT1/PGC-1α/NRF1/2/TFAM信号抑制线粒体生物发生，并改变PINK1/Parkin介导的线粒体自噬。硒补充可减轻内源性应激（氧化应激、缺血等）和外源性物质（重金属、氨、氟化物、霉菌毒素、百草枯）对线粒体融合/分裂平衡和生物发生的抑制作用，同时恢复或抑制过度激活的线粒体自噬。