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Pharmacological activation of vitamin D receptor by paricalcitol attenuates ferroptosis-associated myocardial injury after ischemia-reperfusion.
本研究探讨铁死亡在心肌缺血再灌注损伤（MIRI）中的作用，以及维生素D受体（VDR）激动剂帕立骨化醇对铁死亡相关心肌损伤的调节。研究采用小鼠短暂左前降支结扎后再灌注模型，通过心脏磁共振评估心功能，并结合抗氧化和铁调节基因转录谱、氧化磷脂脂质组学及线粒体超微结构评估；同时在铁死亡应激下的人AC16心肌细胞样细胞中进行验证。结果显示，缺血再灌注导致心脏结构和功能持续恶化，并出现铁死亡相关基因表达改变、氧化磷脂蓄积和线粒体结构异常；帕立骨化醇激活VDR可减轻这些铁死亡相关转录改变、降低脂质过氧化、缓解线粒体结构损伤，并限制铁死亡相关心肌细胞损伤及早期心室扩张和收缩功能障碍。结果提示，VDR激活可限制心肌缺血再灌注中的铁死亡相关心脏损伤，可能成为减轻铁死亡相关心脏损伤的药理学策略。
Nanodelivery of Brucine in Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury: Mitochondrial PANoptosis, Cardiotoxicity, and Translational Barriers.
本文综述布鲁辛（一种来自马钱子的毒性生物碱）在心肌缺血再灌注损伤中的纳米递送策略。布鲁辛低暴露时可见心脏保护信号，但同时存在心脏离子通道风险和临床剂量不确定性；综述评估纳米递送能否通过减少循环游离药物、富集损伤心肌来拓宽治疗窗，并用于线粒体质量控制、调节性细胞死亡和抗氧化修复的机制检验。证据梳理涵盖布鲁辛心血管研究、毒理学、非心脏再灌注制剂研究、非布鲁辛心脏纳米药物及材料设计原则。作者强调布鲁辛载药纳米药物尚未在心肌缺血再灌注损伤中获验证，后续需制剂特异性药代动力学、心肌生物分布、hERG/QT安全性、心律失常监测、大动物疗效和制造质量证据。
Mitochondrial pharmacology of cardiovascular and antidiabetic drugs: Mechanistic basis of cardioprotection and cardiotoxicity in the diseased heart.
线粒体功能是决定心肌细胞存活的核心因素，但线粒体药理尚未充分整合进心血管和抗糖尿病药物的分类、安全性评估和治疗决策。本文综述他汀、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻滞剂、二甲双胍、SGLT2抑制剂和肠促胰岛素类药物在急性和慢性暴露下的线粒体作用，涵盖电子传递链调节、氧化还原与辅因子重编程、钙通透性转换耦联、线粒体动力学、线粒体自噬和应激信号等机制，并将其与临床心血管代谢疾病情境联系。文章提出以线粒体储备能力和质量控制能力作为决定药物线粒体作用为适应性或损伤性的核心决策节点，并讨论线粒体导向处方、风险分层、药物开发及将线粒体终点纳入临床试验和安全性流程的原则。
Mcu upregulation triggers mitochondrial oxidative stress and cardiomyocyte injury after myocardial infarction yet is suppressed by Fto and Ythdf2 in an m6A-dependent manner.
本研究旨在明确心肌梗死后调控Mcu表达的关键通路并验证其治疗靶点价值。研究采用孟德尔随机化验证Mcu与MI的遗传关联，并通过体外增益/缺失功能实验、m6A-seq、MeRIP-qPCR、RIP-qPCR和双荧光素酶实验探讨Fto/Ythdf2对Mcu的m6A依赖性调控及其对线粒体稳态和心肌细胞损伤的影响；同时构建心肌细胞特异性Fto/Mcu过表达或DS16570511药理性抑制Mcu的小鼠MI模型，检测心功能、梗死面积、心肌纤维化和线粒体损伤。结果显示，Mcu升高与MI风险正相关；Mcu过量引起线粒体钙超载、ROS升高、线粒体膜电位丢失和呼吸链损伤，促进心肌细胞损伤，而Mcu敲低可缓解这些病理改变。机制上，缺血损伤下调Fto，增加Mcu mRNA的m6A修饰；缺血抑制Ythdf2表达，削弱其与Mcu mRNA结合，增强Mcu mRNA稳定性和翻译效率，导致Mcu上调；过表达Fto或Ythdf2可抵消Mcu诱导的线粒体功能障碍和心肌细胞损伤。体内实验进一步显示，Mcu过表达部分抵消Fto介导的心脏保护，Mcu抑制剂DS16570511显著改善梗死后心功能障碍。结论为Mcu通过扰乱线粒体钙平衡加重缺血心肌损伤，Fto-Ythdf2-Mcu调控轴是有前景的MI治疗靶点。
Structure and function of the DFCP1 membrane barrier responsible for ER microdomain organization in lysosome repair
内质网形成特化微区，组织自噬、脂滴形成和受损溶酶体修复。PI3P结合蛋白DFCP1/ZFYVE1标记这些微区。研究通过冷冻电子断层扫描和单颗粒冷冻电镜解析全长人DFCP1与膜结合的结构，发现DFCP1组装成由四聚体堆叠、围绕收缩膜管的螺旋衣壳；其ATP酶结构域构成螺旋组织核心，内质网靶向结构域深入膜外小叶，FYVE结构域结合PI3P。粗粒化分子动力学模拟显示，衣壳并非简单顺应膜曲率，而是作为脂质扩散屏障，几乎完全阻止其同源脂质PI3P越过丝状结构，并将其富集于衣壳下方。破坏组装、膜插入或PI3P结合界面的点突变均损害细胞溶酶体修复，且该组装也是脂质转运蛋白VPS13C局部募集所必需。作者提出DFCP1通过“围栏”分隔特化内质网微区，使局部生成的脂质到达修复位点而非逸散至整体内质网。
Thyroid-stimulating hormone exacerbates mitochondrial energy dysregulation and cardiac remodeling with involvement of the AMPK/PGC-1α pathway.
背景与目的：亚临床甲状腺功能减退症（SCH）与心力衰竭（HF）进展相关，但机制尚不清楚。本研究探讨促甲状腺激素（TSH）在HF与心肌能量代谢调控中的作用。方法：体外以TSH处理心肌细胞，检测病理应激标志物与线粒体能量代谢；体内在甲状腺细胞特异性TSHR敲除小鼠中建立SCH模型，并同时用异丙肾上腺素（ISO）诱导HF，检测血清FT4/TSH、心功能及心肌能量代谢（ATP水平、线粒体超微结构、关键代谢酶）；再用心肌细胞特异性TSHR敲除小鼠验证，并在体外研究AMPK/PGC-1α通路。结果：体外TSH处理增加心肌细胞病理应激标志物表达，改变能量底物，降低ATP水平与线粒体膜电位。体内SCH+ISO组较ISO组心脏结构损伤和功能受损更重，能量代谢重构与线粒体功能障碍加重，表现为ATP含量更低、线粒体超微结构损伤加剧、糖酵解增加、有氧葡萄糖氧化减少。心肌细胞特异性TSHR敲除可减轻ISO诱导HF小鼠的心脏损伤与代谢重构。机制研究提示AMPK/PGC-1α信号通路参与TSH介导的线粒体能量代谢与心脏重构调控。结论：SCH加重HF进展，TSH/TSHR信号参与心肌能量代谢调控。
Prospects for adiponectin-based therapeutics in myocardial ischemia reperfusion injury.
脂联素是脂肪细胞来源激素，具有广泛的心脏代谢益处，健康人循环水平高，而在肥胖、糖尿病和心血管疾病中降低；低脂联素水平与冠心病、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤（MIRI）和心力衰竭密切相关。MIRI仍是当代STEMI治疗中未满足的需求：再灌注虽可限制缺血性心肌坏死，但可引起碳水化合物氧化受损、脂肪酸氧化过度、细胞内酸中毒、钙超载、氧化/硝化应激及线粒体碎片化，扩大梗死面积、加重微血管阻塞并促进不良心室重构。激活脂联素-脂联素受体（AdipoR）轴可通过AMPK依赖性代谢再平衡、恢复线粒体融合-分裂稳态、增强氧化能力、减少iNOS和NADPH氧化酶介导的损伤、改善内皮NO生物利用度及微血管灌注，直接对抗上述过程；动物模型中脂联素或其模拟物可缩小梗死面积、改善心功能并减轻凋亡、炎症和无复流。本文综述增强脂联素作用的现有策略，重点介绍肽类与小分子模拟物进展，并讨论其在心脏代谢疾病临床转化的未来方向。
Mitochondrial subpopulations promote cellular responses to changes in metabolic demand and signal transduction.
当哺乳动物细胞ATP需求增加时，线粒体分离为两个亚群：一个执行氧化磷酸化（氧化亚群），另一个专司代谢前体的还原性合成（还原亚群）。本研究发现，ATP需求升高时线粒体DNA（mtDNA）及线粒体核仁蛋白组分向氧化亚群分配，提示还原亚群的形成可能是在生物能量或营养应激时消除线粒体NAD(P)H的替代用途。为进一步检验，研究低水平谷氨酰胺条件下的线粒体：胞质谷氨酰胺下降时线粒体通过谷氨酰胺酶（GLS1）将谷氨酰胺转化为谷氨酸以维持净摄取，生成的谷氨酸可氧化为α-酮戊二酸进入TCA循环，或用于还原性合成脯氨酸/鸟氨酸。当无机磷酸升高（如ATP消耗超过生成）时GLS1可聚合成高活性丝状体；而细胞外谷氨酰胺降低时，GLS1丝状体与mtDNA分离，与缺乏ATP合酶标志的还原性线粒体中的吡咯啉-5-羧酸合成酶（P5CS）丝状体共定位，这种共定位支持低谷氨酰胺条件下TGF-β信号增强还原性脯氨酸/鸟氨酸合成。GLS1-P5CS丝状体共定位依赖持续的线粒体分裂/融合，且在缺乏mtDNA的细胞中仍可发生。结论：还原性线粒体亚群具有功能，并受代谢需求和细胞间信号转导调控。
Disulfide-oxidized HMGB1 mutant construction and its mechanism in AMI-induced myocardial injury.
心血管疾病是全球死亡和致残的首位原因。二硫键氧化型HMGB1（ds-HMGB1）作为核心损伤相关分子模式介导急性心肌损伤，但市售HMGB1试剂存在蛋白形式混杂、生物活性不稳定和受体亲和力低等问题，阻碍机制研究。本研究构建了新型全长小鼠ds-HMGB1突变体（K184S/K185S），纯化后经结构建模、质谱、SPR和PLA分析构象、修饰及受体结合动力学，并建立低氧心肌细胞共培养和小鼠心肌梗死模型，用流式细胞术、超声心动图、组织学染色、qPCR、Western blot和RNA-seq检测分子表型与信号通路。结果显示该突变保留HMGB1天然整体构象和功能性二硫键，同时显著增强与RAGE结合并促进TLR4-MD2复合物组装；体外突变型ds-HMGB1可直接作用于心肌细胞，或经内皮-心肌细胞旁分泌协同低氧，诱导显著胞内ROS蓄积、线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡；体内给药扩大梗死面积、损害心脏收缩功能并加重心脏炎症浸润。转录组分析鉴定出缺血应激下ds-HMGB1特异上调的53个核心损伤基因。结论：该突变体克服了商业HMGB1制剂的内在缺陷，并鉴定出53个受ds-HMGB1调控的关键心肌损伤基因，为HMGB1靶向治疗提供标准化试剂与多层机制证据。
Butein Attenuates Cardiac Hypertrophy by Restoring Redox-Mitochondrial Homeostasis Through Nrf2-Sirt3 Signaling.
丁烯（butein，3,4,2',4'-四羟基查尔酮）是具抗氧化、抗炎和细胞保护作用的生物活性查尔酮，但其对病理性心肌肥厚的作用及机制不明。本研究采用苯肾上腺素刺激的新生大鼠心室肌细胞和2周、8周主动脉弓缩窄（TAC）小鼠模型进行体内外评价。丁烯显著减轻心肌细胞肥大，降低胞内和线粒体活性氧，维持线粒体膜电位并恢复线粒体生物能量状态。机制上，丁烯促进Nrf2核蓄积、恢复抗氧化基因表达、重新激活AMPK-Sirt3-FoxO3a信号并逆转SOD2高乙酰化。体内丁烯在早期代偿阶段（2周TAC）抑制心肌肥厚，在晚期病理阶段（8周TAC）减轻心脏重构、纤维化和功能恶化。沉默Nrf2或Sirt3及药理抑制Nrf2均可减弱丁烯的保护作用，支持Nrf2-Sirt3信号在体内外的参与。结论：丁烯通过协同调控Nrf2-Sirt3信号恢复氧化还原与线粒体稳态，从而减轻病理性心肌肥厚。
Magnoflorine Ameliorates Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease by Targeting the NDUFV1 Subunit of Complex I to Regulate the ROS/AMPK Signaling Pathway.
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）治疗选择有限。研究整合热蛋白质组分析与疾病靶点数据库，鉴定线粒体复合物I核心亚基NDUFV1为木兰花碱（MAG）的关键靶点；MAG直接结合NDUFV1，抑制线粒体电子传递链活性并减轻脂质诱导的ROS积累。在高脂细胞模型和MASLD小鼠中，MAG恢复AMPK信号、促进脂肪酸β氧化并抑制脂质合成以维持脂质稳态，且其降脂作用在NDUFV1敲低细胞中显著减弱。
Mitochondrial Copper Homeostasis in Diabetic Kidney Disease: Emerging Links Between Metabolic Stress, Respiratory Chain Dysfunction, and Renal Injury.
糖尿病肾病（DKD）仍是慢性肾病和肾衰竭的主要原因，现有治疗不能消除残余风险。综述整合DKD病理生物学、线粒体生物学和铜稳态证据，指出铜是细胞色素c氧化酶（COX；复合物IV）的必需辅因子，线粒体铜递送对COX组装、电子传递、质子泵和ATP生成至关重要。作者提出糖尿病代谢应激可能扰乱铜摄取、转运、线粒体递送或COX利用，导致功能性线粒体铜耗竭或错配，进而引起COX功能障碍、氧化磷酸化失败、ATP耗竭、mtROS放大和肾损伤；但DKD特异性直接证据有限，该机制应视为可检验假说而非已确立通路。
Improved cryo-EM reconstruction of sub-50 kDa complexes using 2D template matching.
小蛋白和复合物的结构解析一直是单颗粒冷冻电镜的挑战。研究显示，以高分辨率结构作为先验并结合二维模板匹配，可改善小分子量复合物的比对与重构；作者据此重构了此前难以处理的约43 kDa蛋白激酶，并改善了其配体结合位点的密度。理论分析预测该方法可将单颗粒冷冻电镜进一步拓展至远低于50 kDa的重要药物结合复合物。
Molecular insights into GPR55 modulation reveal an atypical activation mechanism and glycosylation-dependent efficacy regulation.
GPR55是参与代谢、炎症和神经退变的脂质激活GPCR，LPI被认为是内源性激动剂，但化学探针不足限制研究。研究解析GPR55非激活态和激活态冷冻电镜结构：非激活态与反向激动剂CID16020046结合的结构促进改进型体外工具化合物BI-8310的设计；胞外环2糖基化位点突变使CID16020046转变为强激动剂，从而获得激活态、G13结合受体共结构。比较同一配体结合的两态揭示不同于其他GPCR典型螺旋VI外移的非典型激活机制，功能突变、N-糖蛋白质组学和HDX-MS支持这些发现。
Mitochondria-targeted esculetin mitigates age-associated cardiac remodeling through coordinated activation of AMPK-SIRT1 and inhibition of p38 MAPK signaling.
年龄相关心脏重构以肥厚和纤维化为特征，是老年心血管疾病的重要原因，高胆固醇血症等代谢应激可加重该过程。研究在12月龄Apoe-/-小鼠中比较线粒体靶向七叶苷（Mito-Esc）与二甲双胍，发现两者均显著减轻心脏肥厚、纤维化、炎症和氧化应激，并在H9c2心肌细胞和原代成年小鼠心脏成纤维细胞中验证。机制上，Mito-Esc和二甲双胍通过激活AMPK-SIRT1轴发挥心脏保护作用；敲低AMPK或SIRT1显著削弱其抑制细胞衰老、肥厚反应和纤维化信号的能力，且AMPK位于SIRT1上游。两者还抑制p38 MAPK激活，而p38抑制增强AMPK和SIRT1激活，提示p38 MAPK负向调控AMPK-SIRT1轴。
Systemic OPA1 overexpression reshapes cardiovascular metabolism and cardiac physiology during high-fat diet feeding.
OPA1是线粒体内膜GTP酶，协调线粒体融合、嵴组织和呼吸效率。研究对高脂饮食20周的全身OPA1过表达小鼠进行间接测热、超声心动图、组学和代谢分析。结果发现小鼠整体左室收缩功能和心室容积保留，但前壁和侧壁厚度降低，心肌细胞横截面积减小并伴心肌胶原沉积增加；心脏甘油三酯升高而胆固醇不变。新生心肌细胞中OPA1过表达增加耗氧，与VLDL共孵育时反应最强，富脂条件下ATP相关呼吸、最大呼吸和储备呼吸能力增加。作者认为全身OPA1过表达在高脂饮食期间与心肌脂质积累和早期纤维化重塑相关，尽管收缩功能保留；体外富脂条件下OPA1过表达增加心肌细胞呼吸能力，提示其效应具有情境依赖性。
Sirt3 attenuates LPS-induced mitochondrial fission in renal tubular epithelial cells through the AMPK-Drp1 pathway.
脓毒症相关急性肾损伤以肾小管上皮细胞损伤和线粒体功能障碍为特征。研究重新分析GSE40180肾脏子集，发现盲肠结扎穿孔损伤小鼠肾脏中Sirt3下调和AMPK相关转录变化。在LPS诱导的急性肾损伤中，Sirt3缺陷加重肾功能障碍、肾小管损伤、氧化相关荧光、线粒体碎片和Drp1 Ser616磷酸化，CLP模型独立支持这些发现。HK-2细胞中Sirt3过表达保留线粒体形态、耗氧和ATP含量，而Sirt3沉默加重LPS诱导的损伤；Sirt3-WT而非催化失活H248Y突变体恢复保护效应。AMPK沉默减弱Sirt3过表达对Drp1 Ser616磷酸化、线粒体形态、呼吸和ATP含量的影响。LPS增加LKB1乙酰化，Sirt3过表达降低其乙酰化，共免疫沉淀显示Sirt3与LKB1相关。作者认为Sirt3依赖通路涉及LKB1和AMPK，调控实验性内毒素诱导AKI中的Drp1 Ser616信号和线粒体完整性。
SIRT5 Attenuates Traumatic Brain Injury by Preserving OPA1-Mediated Mitochondrial Fusion and Limiting Oxidative Stress.
创伤性脑损伤后线粒体功能障碍和氧化应激是疾病进展的核心病理驱动因素。SIRT5是主要位于线粒体的NAD+依赖性去酰化酶。研究显示TBI通过USP7和TRIM21的协同机制促进神经元SIRT5蛋白降解。神经元特异性Sirt5条件敲除小鼠中，SIRT5缺乏加重TBI诱导的线粒体功能障碍、氧化损伤、脑水肿和神经功能缺损。SIRT5通过MEF2A依赖机制调节OPA1表达，从而维持线粒体结构和功能并减轻氧化损伤；神经元SIRT5过表达的保护作用在神经元Opa1缺失小鼠中消失，确认OPA1是SIRT5介导神经保护的关键下游效应器。负载SIRT5 mRNA的狂犬病毒糖蛋白偶联细胞外囊泡在临床前TBI模型中显示有效性和安全性。作者将该USP7/TRIM21-SIRT5-MEF2A-OPA1轴定义为控制TBI后线粒体重塑的新调控级联。
ROS-Responsive Hydrogel for Spatiotemporal Cascade Regulation of Ferroptosis and Fibrosis for Myocardial Protection.
心肌梗死所致心脏损伤主要分为急性坏死期和修复期。研究设计ROS响应水凝胶共递送系统Met/Anti-34a@Gel，负载二甲双胍和Anti-34a脂质体，以实现对MI急性和修复期的精准调控。在MI后高氧化应激微环境中，水凝胶逐渐降解并阶段特异性释放二甲双胍和Anti-34a脂质体。二甲双胍改善线粒体功能、抑制氧化应激和铁死亡，从而在急性期挽救心肌细胞；Anti-34a脂质体调节心脏成纤维细胞分化行为，抑制过度纤维化并促进修复期有利心室重塑。超声心动图显示Met/Anti-34a@Gel在MI后72小时保留左室射血分数和缩短分数，降低急性期血清MDA水平，并在4周时维持射血分数约60.92±8.37%且I/III型胶原比值较低。作者认为早期线粒体保护和抗铁死亡为后续精准抗纤维化治疗建立基础，后期抗纤维化治疗巩固早期保护效应，二者协同形成正反馈并最终实现持续长期心功能改善。
Itaconate protects the blood-brain barrier by preserving microvascular bioenergetics after traumatic brain injury.
创伤性脑损伤后早期血脑屏障破坏加速神经炎症和继发性脑损伤，脑微血管内皮细胞依赖线粒体氧化代谢维持BBB完整性。研究探讨线粒体衍生免疫代谢物衣康酸对TBI后脑血管生物能量学和BBB完整性的调节。在控制性皮质撞击模型中，TBI诱导早期Irg1上调，但脑微血管中脂肪酸来源的衣康酸水平降低；TBI还造成缺氧微环境并破坏BMECs中的Irg1/衣康酸轴。Irg1基因缺陷加重微血管代谢功能障碍，尤其是脂肪酸氧化缺陷和BBB破坏，而4-辛基衣康酸治疗在伤后12小时内恢复脑微血管线粒体代谢/生物能量学并保持BBB完整性。机制上，TBI和缺氧抑制CPT1a，4-辛基衣康酸恢复CPT1a表达、增强FAO并激活Nrf2信号，从而在缺氧暴露的人BMECs中保持紧密连接蛋白和VE-cadherin。作者认为衣康酸是TBI后内皮线粒体代谢和BBB完整性的关键调节因子，支持靶向Irg1/衣康酸通路预防继发性神经血管损伤。