本期文献
Coenzyme Q10 supplementation restores mitochondrial respiration in patients with primary CoQ10 deficiency caused by novel COQ2 and COQ4 variants.
原发性辅酶Q10缺乏症（COQ10D）由CoQ10生物合成基因变异引起，导致线粒体呼吸受损和异质性神经表型。本研究通过全外显子测序发现COQ2纯合变异（c.1039A>G, p.Ser347Gly）和COQ4复合杂合变异（c.238C>T, p.Arg80Cys；c.380del, p.Tyr127PhefsTer7），并经Sanger测序和蛋白建模分析。高分辨率呼吸测定显示COQ2先证者血小板质子漏增加、ATP相关呼吸降低，提示氧化磷酸化解偶联；已用CoQ10的COQ4先证者线粒体功能近正常。COQ2先证者补充CoQ10三个月后ATP合成改善、质子漏减少并伴神经症状改善；健康人补充CoQ10不影响线粒体呼吸。研究扩展了COQ10D遗传谱，并提示靶向CoQ10治疗可部分逆转线粒体功能缺陷。
Necrosis by Sodium Overload: Mechanisms, Pathophysiological Roles, and Therapeutic Prospects of a Novel Form of Regulated Cell Death.
钠离子（Na⁺）是细胞外主要阳离子。2025年提出的“钠超载坏死”（NECSO）被定义为由持续过量Na⁺内流直接触发的新型调节性坏死，主要由TRPM4通道介导。NECSO不同于凋亡，特征为早期细胞和细胞器肿胀、线粒体能量代谢崩溃、离子稳态破坏和质膜完整性丧失，无caspase活化和染色质凝集。其核心通路涉及TRPM4介导Na⁺内流、线粒体Na⁺积聚、三羧酸循环和氧化磷酸化受损及能量耗竭，并通过抑制Na⁺/K⁺-ATP酶形成恶性循环。NECSO参与心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭和卒中神经元死亡，在肿瘤中具有组织特异性双重作用；相关基因有生物标志物潜力，靶向TRPM4、Na⁺稳态等策略在临床前模型中显示疗效。该综述系统总结其定义、机制、病理生理功能及治疗前景。
Distinct ubiquinone binding at the oxidation and reduction sites of cytochrome bc1.
细胞色素bc1的功能依赖Qo（泛醇氧化）和Qi（泛醌还原）两个醌结合位点协同，其中Qo运作涉及铁硫蛋白头域（ISP-HD）大幅运动。本研究利用高分辨率冷冻电镜解析细菌细胞色素bc1在不同状态下结合天然泛醌的结构。结果显示，只有ISP-HD与细胞色素b相互作用时，醌头基才在Qo中占据具有催化能力的位置；否则醌位于疏水沟槽，头基因空间位阻无法进入催化腔且位置不固定。相反，所有结构中Qi均呈相同状态，醌头基分辨良好且具催化能力，但尾部不固定。Qo与Qi不同的泛醌结合模式保障细胞色素bc1顺畅运作。
Pharmacological strategies for myocardial protection in cardiac surgery: current science and the emerging role of multi-omics and artificial intelligence.
围术期心肌缺血再灌注损伤仍是心脏手术患者发病和死亡的重要来源，现有心肌保护方法（包括心脏停搏液）仅能部分减轻损伤，针对缺血再灌注通路的药物临床试验结果不一致，亚组分析常显示特定人群获益。多组学可识别与缺血再灌注损伤易感性和心肌损伤严重程度相关的分子特征，与人工智能结合可能预测个体治疗反应，并改善风险分层、治疗选择和未来试验设计。本综述综合缺血再灌注损伤机制证据，评估靶向线粒体功能障碍、微血管损伤和炎症通路的药物干预，并探讨多组学与人工智能整合用于精准心肌保护的前景。
Self-adaptive copper-enriched Prussian blue nanozymes for cascade ROS scavenging and neurofunctional recovery in cerebral ischemia-reperfusion injury.
缺血性卒中再灌注通过过量ROS导致氧化应激和线粒体功能障碍，而多数策略仅靶向单一通路。本研究开发了在普鲁士蓝框架中整合Cu²⁺活性位点的介孔富铜普鲁士蓝纳米酶（Meso-Cu-PBMc），具有SOD、CAT和POD模拟活性，可清除ROS并恢复氧化还原稳态。体外实验中，它保护神经元免受CoCl₂诱导的氧化损伤并减少ROS积累；在MCAo/R大鼠模型中，再灌注开始时经鼻给药（20 mg/kg）将梗死体积从54.32%降至13.03%，改善神经功能和运动恢复。机制上，其通过直接清除ROS和激活Nrf2/xCT/GPX4通路维持谷胱甘肽稳态，并恢复BDNF、PSD95，增加SIRT1、PGC-1α，降低GFAP、iNOS，提示保护神经元可塑性和线粒体稳态。该纳米酶是治疗缺血再灌注损伤和氧化应激相关神经疾病的有前景平台。
Endothelial-mitochondrial coupling in mitochondrial disease: A systematic review and quantitative synthesis of vascular, biochemical, and oxidative bioenergetic dysfunction.
该系统综述与定量合成纳入7项研究，共76例线粒体病患者和81名对照（8-63岁）。线粒体病与显著的内皮和生物能量障碍相关：血流介导扩张、反应性充血指数和被动抬腿充血降低，NO合成减少，心肌PET显示氧化速率常数降低且能量效率下降而灌注保留。补充L-精氨酸或L-瓜氨酸与内皮反应性及NO合成改善、心肌氧化代谢轻度改善相关。作者认为线粒体病以血管反应性、NO信号和心肌生物能量受损为特征，内皮NO信号受损可能参与其血管表现，血管内皮是潜在治疗靶点，未来需标准化终点的临床试验。
Dissipation of the mitochondrial proton motive force drives sepsis pathogenesis and explains hyperlactatemia's predictive value in sepsis mortality.
脓毒症仍是全球主要死因，但其发病机制尚不完全清楚。该文提出一个统一生化模型：脓毒症起源于线粒体内氧化还原稳态紊乱，由早期线粒体过氧化氢高代谢激增触发；过量过氧化氢压倒线粒体还原缓冲系统，导致乌头酸酶抑制、NADH和FADH2生成受损、质子动力势消散以及氧化磷酸化失败。这一序列可解释高乳酸血症、代谢性酸中毒、低体温、ATP耗竭、生物能量衰竭和死亡率增加，并解释个体易感差异及动物模型转化失败。系统性毒性过氧化氢升高还可能通过氧化抑制多种酶系统和诱导淋巴细胞凋亡促进脓毒症异质性，为免疫抑制和脓毒症后综合征提供机制基础。作者认为，确认过氧化氢的作用可将线粒体氧化还原稳态受损定位为脓毒症发病的中心驱动因素，并产生可检验的治疗和研究预测。
Pentose phosphate pathway-derived NADPH facilitates physiological hypertrophy and alleviates ischemia-reperfusion injury in the heart.
运动促进生理性心肌细胞生长并保护心脏免受缺血再灌注损伤，但其分子机制尚不清楚。该研究使用遗传编码荧光传感器发现，运动增加心肌细胞胞质而非线粒体NADPH水平，该作用由磷酸戊糖途径激活介导。抑制磷酸戊糖途径或耗竭胞质NADPH可减弱运动诱导的小鼠心脏肥大；NADPH通过抑制HDAC3/C/EBPβ通路促进心肌细胞生长。运动激活的磷酸戊糖途径/NADPH通路可抑制急性缺血再灌注损伤，并保留缺血再灌注后4周的心功能。在310种受试西藏化合物中，亚精胺衍生物lyciumspermidine-0527直接激活限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，升高细胞内NADPH并减轻缺血再灌注损伤。作者认为，磷酸戊糖途径来源的NADPH是调节运动诱导生理性心肌细胞生长并保护缺血再灌注损伤的关键代谢检查点。
Targeting the mitochondrial functional network: Decoding upstream pathological mechanisms and novel therapeutic paradigms for Alzheimer's disease.
阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病。针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的下游干预在临床中反复失败，而线粒体功能衰退被认为是AD发病的核心上游驱动因素。该文以线粒体功能网络为核心靶点，系统剖析AD进展中线粒体功能障碍的关键分子机制，包括氧化磷酸化受损、线粒体DNA突变和遗传缺陷、活性氧过度产生、线粒体动力学失衡、线粒体自噬功能障碍、钙稳态失调、线粒体运输缺陷以及tau病理的双向调控通路，并阐明这些异常机制间级联放大和相互调控的病理网络。文章还总结AD的线粒体靶向干预策略，分析模型异质性、特异性生物标志物缺乏和药物递送效率低等局限，并展望结合细胞重编程和人工智能等前沿技术的未来方向。作者认为，该研究从线粒体视角解释AD衰老相关致病机制，为精准高效的线粒体靶向治疗提供理论基础，并为突破AD临床诊疗瓶颈提供新范式。
Isoforskolin targets ADCY7 to restore mitochondrial function in COPD-associated macrophages.
背景：肺泡巨噬细胞线粒体功能障碍驱动慢性阻塞性肺疾病（COPD）慢性气道炎症；腺苷酸环化酶7（ADCY7）是cAMP信号关键酶，但其在COPD巨噬细胞线粒体功能障碍和免疫调节中的作用不明。异佛司可林（ISOF）是来自毛喉鞘蕊花的天然产物，具有抗炎特性，但是否通过ADCY7改善巨噬细胞线粒体功能尚不清楚。该研究检测COPD患者肺泡巨噬细胞ADCY7表达，利用单细胞和bulk转录组识别ADCY7+巨噬细胞亚群，并通过网络药理学、分子对接和分子动力学模拟预测ISOF-ADCY7相互作用；采用香烟烟雾提取物诱导的THP-1巨噬细胞模型和香烟烟雾加脂多糖诱导的小鼠COPD模型，结合ADCY7沉默和回补实验，以Seahorse、透射电镜、mtROS、mtDNA拷贝数、ATP、JC-1和钙检测评估线粒体功能。结果显示，COPD患者肺泡巨噬细胞ADCY7显著下调并与肺功能负相关；单细胞分析识别出COPD富集的ADCY7+CCL4+巨噬细胞亚群，呈过渡性炎症-修复表型；分子对接和动力学模拟预测ISOF与ADCY7稳定结合（结合能-5.9 kcal/mol）。体内外实验证实ISOF上调ADCY7；体内ISOF改善肺功能，减少胶原沉积和炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6），并增加小鼠肺泡巨噬细胞cAMP和ATP；体外ISOF逆转香烟烟雾提取物诱导的线粒体超微结构损伤、钙超载、mtROS过度产生、线粒体膜电位丢失和呼吸链缺陷。结论：ISOF通过调节ADCY7依赖通路改善巨噬细胞线粒体功能，逆转ADCY7+CCL4+巨噬细胞亚群功能失衡，从而减轻COPD；ISOF是COPD有前景的免疫代谢和线粒体靶向候选药物。
Allotopic Expression of ND6 Restores Vision in a Mitochondrial Disease Model.
线粒体DNA突变导致多种目前无法治愈的线粒体疾病。将核编码的线粒体基因异位表达是一种有前景的治疗策略，已在携带mtDNA突变的人类细胞模型中恢复线粒体功能，但体内评估受优化困难和缺乏合适动物模型限制。本研究利用经过密码子优化并携带线粒体靶向序列的AAV2-ND6构建体，在携带同质性ND6P25L突变、模拟Leber遗传性视神经病变的小鼠模型中进行治疗。高剂量AAV2-ND6在视网膜和视神经中实现强烈且持续表达，未见明显全身毒性。症状前干预可有效减缓疾病进展，减轻视网膜细胞缺陷和视神经损伤，并恢复ND6P25L小鼠的视觉功能。机制上，异位ND6表达显著挽救线粒体功能障碍，纠正视黄醇代谢和光转导通路失调，并抑制突变视网膜中的凋亡过程。该研究验证了异位表达在体内的安全性和治疗潜力，并为其治疗LHON等线粒体疾病提供机制见解。
Mitochondrial DNA mutations are associated with impaired oxidative phosphorylation and enhanced imatinib response in chronic myeloid leukemia.
线粒体DNA突变在癌症中常见，但其在慢性髓性白血病（CML）中的临床和功能意义尚未完全明确。研究显示，独特的mtDNA突变图谱与CML的线粒体代谢程序及伊马替尼治疗反应相关。作者对120例慢性期CML患者进行体细胞mtDNA突变全面分析。诊断时，92例患者中鉴定出241个体细胞mtDNA突变，包括29个同质性突变。在79例接受伊马替尼治疗且有临床注释的队列中，较高mtDNA突变数量（≥3个）和较高变异等位基因频率与更优分子学反应相关，并在多变量分析中保持显著。mtDNA突变模式与CD34+白血病干/祖细胞的不同代谢表型相关。次优反应者表现为线粒体呼吸、备用呼吸能力、线粒体含量增加，以及线粒体生物发生和脂质代谢程序富集，提示氧化磷酸化依赖性增强；而良好反应者显示较高mtDNA突变负荷、呼吸储备降低和线粒体自噬相关程序增加。药理学复合物I抑制降低克隆形成能力并增强伊马替尼敏感性。总体而言，该研究将mtDNA突变状态识别为CML代谢适应性和治疗反应的生物标志物，并支持进一步研究线粒体代谢作为潜在治疗脆弱点。
Mitophagy: a regulator and therapeutic target in cerebral ischemia/reperfusion injury.
脑缺血/再灌注（I/R）损伤是指缺血脑区血流恢复后组织损伤加重的现象，由于治疗选择有限，仍是缺血性卒中临床管理的重大挑战。目前尚无获批药物特异靶向脑I/R损伤。多种机制参与其发病，其中线粒体功能障碍起核心作用。脑I/R损伤期间，线粒体产生过量活性氧（ROS），导致线粒体功能受损并进一步引起组织损伤；此外，线粒体钙超载触发神经元凋亡，促进疾病进展。鉴于线粒体功能障碍的关键作用，维持线粒体稳态可能减轻脑I/R损伤。线粒体自噬是一种选择性清除受损线粒体的过程，通过限制有害线粒体来源因子的释放来减轻脑I/R损伤。因此，线粒体自噬是维持脑I/R损伤中线粒体稳态的潜在治疗靶点。该综述总结了线粒体自噬的分子调控、其在脑I/R损伤中的作用以及当前调节线粒体自噬的治疗策略。
mRNA-LNP therapy restores systemic nucleoside imbalance in a mitochon-drial DNA depletion syndrome
线粒体DNA耗竭综合征（MDS）是由线粒体DNA维持基因致病性变异引起的遗传病，多数严重、致命且无法治愈。线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）是一种MDS，由TYMP基因功能丧失突变引起，该基因编码胸苷磷酸化酶（TP）。TP缺乏导致全身核苷积累，破坏线粒体核苷酸稳态，进而驱动疾病进展和死亡。现有治疗包括肝移植和造血干细胞移植，可部分恢复TP活性，但有创、风险高且受供体限制。本研究建立TYMP mRNA脂质纳米颗粒（hTYMP-mRNA-LNP）作为MNGIE安全非病毒蛋白替代疗法。在MNGIE小鼠模型中静脉给予hTYMP-mRNA-LNP可诱导肝脏强烈TP表达，耐受良好，并在数小时内使循环核苷恢复至野生型水平，持续长达三周，临床前最小有效剂量为0.25 mg/kg。为便于重复给药和患者可及性，研究证明通过共给予重组或mRNA编码（SPAM1-mRNA-LNP）透明质酸酶可增强皮下mRNA-LNP递送效率，实现有效肝脏TP表达和全身核苷清除。这些发现确立mRNA-LNP介导的蛋白替代可作为原发性线粒体疾病的治疗策略，其中瞬时肝脏靶向表达足以纠正全身代谢缺陷；并支持mRNA-LNP疗法及其皮下递送作为治疗单基因疾病的通用平台。
Pharmacological activation of SIRT1 alleviates sepsis-associated acute kidney injury by improving renal mitochondrial energy metabolism.
脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是脓毒症常见且严重的并发症，与死亡率增加密切相关。线粒体功能障碍和能量代谢受损是SA-AKI发病的重要贡献因素。沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种NAD+依赖性去乙酰化酶，调控细胞代谢、氧化应激和线粒体稳态，但其在脓毒症肾线粒体功能障碍中的作用尚未完全明确。本研究建立LPS诱导的NRK-52E大鼠肾上皮细胞损伤模型和盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症大鼠模型，并使用SIRT1激活剂SRT1720或抑制剂EX-527药理学调节SIRT1相关信号。评估细胞活力、SIRT1 mRNA和蛋白丰度、线粒体超微结构、氧化应激、线粒体膜电位、ATP含量、ATP酶活性和非酯化脂肪酸水平。LPS暴露降低NRK-52E细胞SIRT1表达，并伴细胞活力下降、线粒体结构损伤、氧化应激和能量代谢受损；SRT1720减轻这些变化，EX-527加重变化。在CLP诱导的脓毒症大鼠中，肾脏SIRT1表达降低，并伴肾损伤和线粒体代谢功能障碍；SRT1720改善肾脏病理损伤和线粒体相关异常，EX-527恶化这些变化。研究提示，SIRT1激活至少部分通过维持肾脏线粒体能量稳态减轻SA-AKI。
Mitofusin 2 deficiency causes atrial lipid accumulation in experimental and human atrial fibrillation and diabetes mellitus.
背景：房颤是最常见的快速性心律失常，糖尿病是其关键危险因素，并与心脏脂毒性相关；既往发现线粒体外膜蛋白MFN2在房颤中降低、在糖尿病中进一步受抑，但MFN2是否参与脂代谢改变尚不清楚。方法：分析糖尿病db/db小鼠和野生型小鼠心房组织以及房颤或窦性心律患者心耳；用快速起搏和高糖在人、大鼠、小鼠心房肌细胞中模拟房颤和糖尿病样条件；通过siRNA敲低或质粒过表达调节MFN2；评估脂滴、细胞内脂肪酸分布、脂滴-线粒体共定位、肉碱依赖性脂肪酸代谢活性和线粒体呼吸。结果：db/db小鼠和房颤患者MFN2表达降低、脂滴积累增加；快速起搏和高糖处理降低MFN2水平、增加脂滴含量、减少脂滴-线粒体共定位；MFN2敲低增加脂滴积累，而过表达减轻基础及应激条件下脂质积累；功能上MFN2减少与脂肪酸氧化能力下降及脂肪酸向脂滴再分布、远离线粒体相关，MFN1操作无此效应，提示亚型特异性调控。结论：MFN2调节心房脂质代谢，与房颤和糖尿病中脂质积累及脂滴-线粒体组织改变相关，揭示线粒体动力学与心房疾病脂代谢重塑的潜在联系。
SIRT7-Mediated H2BK120 Succinylation Drives Aberrant Mitophagy in Sepsis-Associated Cognitive Dysfunction.
脓毒症相关脑病是脓毒症严重神经系统并发症，代谢紊乱如何参与表观调控尚不清楚。该研究发现脓毒症小鼠海马琥珀酸和琥珀酰辅酶A积累，伴神经元组蛋白H2BK120琥珀酰化增强；药物降低琥珀酰化可减轻神经元损伤、改善认知。机制上，CUT&Tag与转录组分析鉴定Pdcd1为H2BK120su富集相关下游基因；Pdcd1启动子H2BK120su富集激活PD-1/PD-L1轴，促进PD-L1线粒体易位及其与PINK1互作，触发PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬，导致线粒体功能障碍和神经元凋亡；中和PD-1/PD-L1或敲低Pdcd1可减轻线粒体自噬和神经元损伤。SIRT7下调是海马H2BK120su积累主因；神经元特异性Sirt7缺失加重上述病理，而过表达SIRT7逆转。结论定义SIRT7-H2BK120su-PD-1/PD-L1-PINK1轴连接代谢重编程与脓毒症相关脑病异常线粒体自噬，提示SIRT7依赖性琥珀酰化是潜在治疗靶点。
MemBrain v2: an end-to-end tool for the analysis of membranes in cryo-electron tomography.
冷冻电子断层扫描可在近生理环境观察大分子复合物，但低信噪比、缺失楔形伪影及膜相关颗粒复杂性使膜分析成为瓶颈；现有工具常需大量人工标注、跨数据集泛化困难，且缺乏分割、颗粒定位和定量分析整合方案。该研究提出MemBrain v2，一个深度学习框架，将上述任务统一为流水线：MemBrain-seg利用多样化协作生成的训练数据集和专门模型训练策略，在不同断层扫描条件下实现可泛化膜分割；MemBrain-pick结合几何约束与深度学习，以数据高效方式定位膜结合颗粒，减少人工标注需求；MemBrain-stats提供颗粒分布定量分析，计算空间指标以分析膜内颗粒组织。MemBrain v2可无缝整合入冷冻电子断层扫描工作流，为膜分析提供可及且结构化的方法。
A Ubiquinone-Reactive Pt(IV) Prodrug Perturbs Mitochondrial Metabolism for Selective Tumor Suppression.
Pt(IV)前药为铂类抗肿瘤药物设计提供平台，但利用轴向配体主动调节肿瘤生物能量学的研究较少。该研究报道线粒体靶向Pt(IV)前药LA-Pt(IV)，其中硫辛酸作为代谢物反应性轴向配体实现选择性肿瘤抑制。细胞摄取后，LA-Pt(IV)优先在线粒体积累，经胞内还原释放细胞毒性Pt(II)和二氢硫辛酸；Pt(II)诱导DNA损伤，二氢硫辛酸与内源性泛醌发生Michael加成反应，耗竭这一关键电子载体并破坏线粒体电子传递，引发线粒体功能障碍、生物能量崩溃和致死性活性氧爆发。LA-Pt(IV)对多种癌细胞系较顺铂表现出显著增强的效力和选择性；体内研究证实其强效抑制肿瘤且系统毒性显著降低。该工作通过引入反应性配体扰动线粒体电子传递相关内源代谢，建立铂类药物双靶向设计策略。
Engineered Mitochondria-Targeted Biomimetic Hybrid Nanovesicles Ameliorate Rheumatoid Arthritis via Regulating Macrophage Autophagy and cGAS-STING Signaling.
类风湿关节炎仍是治疗挑战，主要因其复杂病理微环境和病因不清；线粒体功能障碍和cGAS-STING通路异常激活在类风湿关节炎中起关键作用。该研究报道线粒体靶向仿生纳米囊泡SS31-CB@MM-FNVs/CLT用于类风湿关节炎靶向治疗。该系统由巨噬细胞膜融合纳米囊泡构建，包载雷公藤红素，并用壳聚糖-胆红素偶联物和SS-31肽功能化。SS31-CB@MM-FNVs/CLT通过巨噬细胞膜融合绕过免疫监视、延长循环时间，经壳聚糖和SS-31肽修饰靶向巨噬细胞线粒体，并通过胆红素、雷公藤红素和纳米平台的协同作用清除活性氧、激活自噬、促使巨噬细胞从M1向M2复极化。总体上，SS31-CB@MM-FNVs/CLT通过清除活性氧、抑制STING通路、增强自噬调节巨噬细胞极化，在体外和体内显示治疗效果，为更安全有效的治疗干预提供有前景的仿生纳米平台。