本期文献
Mesenchymal stem cell-derived exosomes mitigate myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting ferroptosis via the AMPK/FOXO3 signaling pathway.
心肌缺血再灌注损伤(MIRI)仍是急性心肌梗死治疗中的关键挑战。铁死亡作为一种新发现的程序性细胞死亡形式，与MIRI密切相关。间充质干细胞来源的外泌体(MSC-Exo)因其独特的生物学特性和低免疫原性，成为抑制铁死亡的有前景的治疗剂。本研究探讨了MSC-Exo通过激活AMPK/FOXO3信号通路抑制铁死亡来减轻MIRI的保护作用及分子机制。通过超速离心分离MSC-Exo，透射电镜和蛋白质印迹验证其形态和标志物表达。结果显示，PKH26标记的MSC-Exo可被AC16心肌细胞高效内化。在缺氧/复氧(H/R)模型中，MSC-Exo预处理显著降低了铁死亡相关标志物(ROS、MDA、ACSL4)，同时上调了抗氧化因子(GPX4、GSH)。使用AMPK抑制剂Compound C的实验进一步证明，MSC-Exo的抗铁死亡效应通过AMPK/FOXO3信号通路介导。在小鼠冠状动脉闭塞再灌注MIRI模型中，MSC-Exo表现出心脏保护作用，表现为ST段抬高改善、心肌纤维化减轻、血清心脏标志物CK-MB和cTnI水平降低。综上所述，MSC-Exo通过激活AMPK/FOXO3通路抑制铁死亡发挥显著的心脏保护作用，为MIRI治疗提供了新策略。
Direct coupling of human TOM and TIM22 complexes drives mitochondrial carrier import.
代谢载体控制着重要的代谢物转运，通过TOM和TIM22复合物进入线粒体。TOM和TIM22如何在人类线粒体中协调仍不清楚。本研究表明，人类TOM和TIM22组装成一个超复合物，无缝偶联载体跨外膜和内膜的转运，这与酵母中两种复合物似乎独立运作不同。人类TOM-TIM22超复合物的冷冻电镜结构揭示了未配对的载体跨膜片段沿着疏水路径穿过TOM通道，并通过通道外一个意想不到的侧向凹槽离开。膜结合的小Tim亚基为TIM22提供了底物进入位点，而TIM22的一个膜暴露凹槽作为载体插入内膜的出口。这些发现为人类载体转位途径提供了分子分辨率的见解，并确立了TOM-TIM22超复合物作为线粒体载体导入的核心组织单元。
Tnxb Alleviates Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury Through Facilitating Akt-Dependent Endothelial Cell Survival and Angiogenesis in Mice.
Tenascin-X (Tnxb)是一种大的细胞外基质蛋白，与动脉粥样硬化相关。本研究旨在探讨Tnxb对心肌缺血/再灌注(I/R)损伤后恢复的作用。在小鼠左前降支结扎后，内皮细胞中Tnxb表达降低。使用腺相关病毒条件性过表达Tnxb可促进Akt磷酸化，减轻心肌I/R小鼠的心肌损伤和心功能不全。此外，Tnxb过表达在体内外减轻了凋亡并增强了血管生成。Krueppel样因子4 (Klf4)招募SWItch/sucrose非发酵性(SWI/SNF)复合物至Tnxb的远端增强子，转录激活Tnxb，从而促进Akt磷酸化。Klf4过表达对I/R诱导的内皮凋亡和血管生成功能障碍的缓解作用依赖于Tnxb的激活，因为敲低Tnxb逆转了Klf4过表达对心肌I/R损伤的影响。总之，Klf4招募SWI/SNF至Tnxb远端增强子转录激活Tnxb，促进Akt磷酸化，减轻心肌I/R诱导的内皮凋亡和血管生成功能障碍。最后，Tnxb被确定为心肌I/R诱导的内皮损伤的潜在治疗靶点。
MiR-199a-5p aggravates hypoxia/reoxygenation-induced cardiomyocyte ferroptosis by blocking HSPB1-Keap1/Nrf2/ARE signaling.
铁死亡在缺氧/复氧(H/R)诱导的心肌细胞损伤和急性心肌梗死中发挥关键作用，但microRNA-199a-5p (miR-199a-5p)在此过程中的作用尚不清楚。本研究中，AMI患者血清miR-199a-5p水平显著升高，且与心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白I和肌酸激酶-MB正相关；H/R刺激同样上调了AC16心肌细胞中miR-199a-5p的表达。功能实验表明，miR-199a-5p过表达加剧了氧化应激和铁死亡，表现为乳酸脱氢酶释放、丙二醛生成、Fe²+积累、脂质过氧化增加和谷胱甘肽耗竭，而抑制miR-199a-5p对H/R诱导的损伤具有显著保护作用。机制上，热休克蛋白β-1 (HSPB1)被鉴定为miR-199a-5p的直接下游靶点，HSPB1过表达减轻而沉默加重了H/R条件下的铁死亡反应。挽救实验进一步证实HSPB1介导了miR-199a-5p的促铁死亡效应。在分子水平，miR-199a-5p/HSPB1轴调节了关键铁死亡相关蛋白(ACSL4、SLC7A11、GPX4)，并在H/R损伤中破坏了Keap1/Nrf2/ARE抗氧化信号。总之，这些发现表明miR-199a-5p通过抑制HSPB1并损害Nrf2依赖性抗氧化防御，加剧H/R诱导的心肌细胞铁死亡，提示循环miR-199a-5p可作为心肌损伤的生物标志物和缺血性心脏病的潜在治疗靶点。
Electron counting enables cryo-electron ptychography for near-atomic-resolution cryo-electron microscopy
冷冻电子叠层成像是一种用于研究辐射敏感生物样本的新兴技术，由四维透射电子显微镜(4D-STEM)发展而来。尽管叠层成像对耐辐射样本已实现超越常规透射电镜极限的超高分辨率，但其在冷冻水合生物样本中的应用目前仍停留在亚纳米分辨率。本研究通过使用混合像素探测器实现电子计数，克服了这一限制，为近原子分辨率冷冻叠层成像奠定了关键技术基础。这种计数方法显著改善了会聚束电子衍射中的弱信号检测，使得在低于1 e-/Ų的剂量下实现叠层重构。此外，我们发现单次扫描中电子束诱导的运动被有效消除，提示常规冷冻电镜的剂量分次方法可能需要重新评估。在低剂量和倾斜条件下均展示了高衬度，并对约700 kDa的T20S蛋白酶体实现了3.59 Å分辨率，验证了冷冻电子叠层成像作为一种可行的通用成像模式，可补充或超越常规相衬冷冻电镜方法。
Germline mitophagy selectively eliminates deleterious mitochondrial DNA across generations
在秀丽隐杆线虫中，生殖细胞线粒体自噬通过PINK1/Parkin依赖和BNIP3介导的途径，选择性地清除富含突变线粒体DNA的线粒体，从而限制有害基因组的跨代传递。随着年龄增长，该过程减弱，导致后代携带更多突变mtDNA；而增强生殖细胞线粒体自噬可逐步消除突变mtDNA。
A GSK3-dependent phosphorylation switch licenses BNIP3-mediated mitophagy
本研究表明激酶GSK3直接磷酸化线粒体受体BNIP3，从而激活其招募WIPI自噬效应蛋白、启动线粒体自噬的能力。鉴定出关键磷酸化位点，破坏这些位点会废除BNIP3依赖的线粒体自噬，提示磷酸化是控制BNIP3/L活性的分子开关。
ALY688 Confers Cardioprotection Through Macrophage TGFβ-Mediated Treg/Th17 Mediated Multi-organ Responses.
在大量心肌缺血-再灌注损伤模型中，脂联素受体激动剂肽ALY688通过双重免疫调节发挥心脏保护作用：在心肌中激活巨噬细胞分泌TGFβ1，促进Treg分化并抑制炎症小体；同时在肠道中激活RORγt/IL-17通路增强屏障功能，减少内毒素泄漏。多组学分析证实了这种双器官作用机制。
Huoxue Jiedu formula attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by modulating LAPTM4B/mTORC1/TFEB pathway-mediated autophagic flux.
通过整合转录组学、机器学习和网络药理学鉴定LAPTM4B为核心靶点，活血解毒方（HXJDF）在体内外均能减轻心肌缺血再灌注损伤。机制上，HXJDF通过上调LAPTM4B抑制mTORC1过度激活，促进TFEB核转位，恢复受损的自噬流。LAPTM4B敲除可取消这些保护作用。
A lipid acyl code-based Dip2-Pkc1 signalling axis maintains mitochondrial integrity in eukaryotes
在酵母中，缺失Dip2导致特异性二酰甘油（DAG，如C36:0、C36:1）在线粒体膜积累，并通过其C1结构域将蛋白激酶C（Pkc1）招募至线粒体；该信号轴依赖Pn1-Plc1-Dip2通路，并在呼吸生长条件下维持线粒体形态、功能和质量控制。
Coordinated RNA- and protein-templated synthesis of double-stranded DNA by a dual reverse transcriptase immune system.
防御相关逆转录酶系统通过不同的cDNA合成模式介导抗病毒免疫。本研究发现DRT3免疫源于两类RT活性协同产生互补双链DNA。DRT3a以5'-ACACAC-3' RNA为模板合成poly-(dTdG)重复序列，而DRT3b无核酸模板时合成poly-(dCdA)重复序列。冷冻电镜显示DRT3b形成六聚体，利用活性位点相邻残基作为脱氧腺苷和脱氧胞苷门控强制交替核苷酸添加，代表氨基酸模板化DNA聚合的独特实例。
Fufangteng Yixin Formula alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury by modulating gut microbiota and resultant metabolites in rats.
本研究旨在探讨复方藤益心方是否通过调节肠道菌群及其代谢物改善心肌缺血再灌注损伤。Wistar大鼠灌胃FFTYXF 7天后建立MIRI模型，检测血清炎症因子、心功能、心肌组织学及梗死面积，并进行16S rRNA、宏基因组和非靶向代谢组学分析。FFTYXF预处理显著改善心功能、减少梗死面积、降低炎症因子水平。关键菌属包括g__Oscillibacter和g__Rikenellaceae_RC9_gut_group，差异代谢物主要参与脂肪酸代谢。
Corilagin attenuates high glucose-induced neurotoxicity and mitochondrial dysfunction through restoration of the AMPK-SIRT1-PGC1α-TFAM signaling axis
线粒体功能障碍和氧化应激是糖尿病神经病变的主要病因。本研究评估了Corilagin对高糖诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤的保护作用。高糖导致细胞活力下降、ROS升高、谷胱甘肽耗竭、凋亡及线粒体去极化和碎片化。Corilagin预处理通过恢复AMPK磷酸化并上调SIRT1、PGC1α和TFAM，保护线粒体膜电位和网络形态，减少凋亡。
Spatial control of mitochondrial retrograde signaling by nuclear pore-associated contact sites
线粒体通过逆行信号将功能状态传递给细胞核，但空间组织的作用尚不清楚。本研究发现应激诱导的线粒体在核周聚集是逆行反应的关键部分。核周聚集促进线粒体-核接触位点形成，使逆行信号中介物GPS2入核。TOMM70和核孔蛋白RanBP2/NUP358组成应激诱导的核孔相关锚定复合物，促进GPS2核转位及下游程序激活。
Effects of mitochondrial complex I subunit NDUFS5 deficiency on osteogenic differentiation.
本研究探讨线粒体复合物I亚基NDUFS5缺陷对成骨分化的影响。在MC3T3-E1细胞中敲减Ndufs5后，成骨标志物表达和ALP活性降低，同时出现线粒体肿胀、嵴破坏、膜电位下降、ROS升高及呼吸功能受损。整合转录组和代谢组分析显示GABA分流紊乱，细胞内GABA减少。外源GABA部分恢复成骨标志物和ALP活性。
Structural basis for substrate recognition and inhibition of human glucose-6-phosphate transporter SLC37A4.
人SLC37A4（G6P转运蛋白）负责将葡萄糖-6-磷酸（G6P）转运至内质网，其功能缺失导致糖原贮积症Ib型。本研究解析了人SLC37A4在apo态（2.8 Å）、G6P结合态（3.2 Å）和氯原酸结合态（3.3 Å）的冷冻电镜结构。SLC37A4采用主要易化子超家族折叠，G6P结合时呈面向内质网腔的开口构象，氯原酸则结合于胞质侧并锁定转运蛋白处于抑制构象。结合热稳定性和转运分析，揭示了由阴离子底物中和中央正电荷空腔驱动构象变化的摇杆开关机制，为G6P/Pi交换的结构基础及糖原贮积症Ib型致病突变提供了分子解释。
HsClpP-Engaging Selective Mitochondrial Pan-PDK Degraders for Cancer Therapy.
选择性降解线粒体蛋白具有挑战性。本研究报道了线粒体靶向小分子降解剂A1，通过招募线粒体蛋白酶HsClpP选择性消除丙酮酸脱氢酶激酶（PDKs），DC50约10 nM。A1诱导pan-PDK降解，重编程线粒体代谢增强氧化磷酸化，促进ROS积累并开放线粒体通透性转换孔，激活内源性线粒体凋亡。A1还引发免疫原性细胞死亡特征（钙网蛋白暴露和HMGB1释放），刺激抗肿瘤免疫。A1在体内显著抑制原发和远端肿瘤生长，选择性降解肿瘤组织PDK而无系统毒性。
Unmasking Supervillin: SVIL haploinsufficiency causes hypertrophic cardiomyopathy by impairing mechanotransduction and cellular energetics.
SVIL编码Z盘蛋白supervillin，其杂合功能缺失变异导致肥厚型心肌病（HCM）。本研究利用CRISPR/Cas9构建SVIL Q255X杂合和纯合iPSC系，分化心肌细胞后评估表型。SVIL单倍体不足导致动作电位缩短、钙瞬变延长、肌节紊乱、肥大和线粒体呼吸受损。多组学分析显示细胞应激、炎症、肥大和促纤维化信号以及假缺氧状态（呼吸下降和HIF驱动的糖酵解转换）。纯合子心肌细胞表型较轻。Mavacamten改善肌节紊乱但未恢复线粒体能量障碍。结论：SVIL单倍体不足通过损害机械传导和线粒体功能导致HCM，能量代谢紊乱是潜在治疗靶点。
Aging disrupts cumulus-oocyte NAD homeostasis
年龄相关的卵母细胞NAD下降与生育力降低相关。本研究通过稳定同位素示踪发现，卵丘细胞与卵母细胞之间存在NAD生物合成的代谢耦合， somatic-germline代谢协作维持卵母细胞NAD稳态。生殖衰老破坏这种耦合，小鼠和人类卵丘细胞中NAD代谢改变。补充烟酰胺单核苷酸（NMN）可恢复衰老卵母细胞和受氧化损伤卵母细胞的谷胱甘肽、降低ROS并改善线粒体膜电位，且该作用依赖于卵丘细胞的存在。结论：卵丘细胞介导的NAD代谢支持随衰老衰退是卵母细胞NAD降低和氧化还原失调的关键驱动因素。
Canagliflozin improves early-stage cardiac hypertrophy and energy metabolism in TAC mice.
早期干预心肌肥厚有助于延缓心衰，但最佳策略不明。在主动脉缩窄小鼠模型中，卡格列净（CANA）在第7天减轻心肌细胞横截面积和心脏重量指数，第14天进一步降低左室质量、室壁厚度和心肌纤维化。18F-FDG PET显示CANA对心肌葡萄糖摄取呈阶段性调节：第7天增加、第14天减少。CANA增强心脏ATP产生和脂肪酸氧化活性，上调线粒体丙酮酸载体1（MPC1）和肉碱棕榈酰转移酶1B（CPT1B）表达。抑制MPC1或CPT1B减弱CANA的保护作用并加重结构重塑。结论：CANA通过协调葡萄糖和脂肪酸氧化改善早期心肌肥厚能量代谢，具有作为早期代谢干预策略的潜力。
Peroxiredoxin 6 limits mitochondrial peroxidation to prevent mitochondrial ER contact site assembly and inflammatory signalling following adaptive stress
过氧化物酶6（PRDX6）是一种具有过氧化物酶、钙非依赖性磷脂酶A2和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶活性的多功能酶。尽管PRDX6能修复过氧化磷脂并防止铁死亡，但其在生理氧化应激适应性反应中的作用尚不清楚。本研究利用低浓度H2O2处理的成肌细胞和游泳干预的秀丽隐杆线虫进行探究。轻度氧化应激促进成肌细胞肌生成和线粒体更新，运动增强线虫活力和寿命。适应性反应与PRDX6在线粒体的定位增加相关。相反，在轻度应激下缺失PRDX6导致线粒体脂质过氧化增加、线粒体-内质网接触位点（MERCS）增多、线粒体钙积累、线粒体DNA释放和先天免疫信号通路激活。铁死亡激活剂erastin可诱导类似表型，而脂质过氧自由基清除剂Ferrostatin-1可挽救，表明脂质过氧化是关键触发事件。此外，抑制线虫线粒体钙摄取可防止钙超载并减弱炎症信号。综上，PRDX6是线粒体适应生理氧化应激的保守调节因子，通过限制线粒体脂质过氧化，防止过度MERCS组装、线粒体钙失调和炎症激活。
The ribosome-associated quality control factor Vms1 protects mitochondrial import and homeostasis during translation stress
线粒体蛋白合成与输入紧密协调以维持细胞蛋白质稳态，但胞质翻译应激如何影响线粒体稳态尚不清楚。本研究使用低剂量翻译抑制剂在酿酒酵母中探究翻译应激的细胞后果。全基因组表型筛选发现，涉及线粒体相关核糖体质量控制（mitoRQC）的tRNA水解酶VMS1缺失导致对低剂量放线菌酮独特超敏。定量蛋白质组学显示翻译应激特异性耗竭线粒体蛋白、降低呼吸能力和线粒体膜电位。尤为显著的是，胞质翻译应激强烈抑制线粒体蛋白输入，且在vms1Δ细胞中显著加剧。进一步鉴定线粒体AAA-ATP酶Msp1为翻译应激下的保护因子，其在vms1Δ细胞中表达升高，过表达可恢复应激下生长，将共翻译质量控制与线粒体蛋白输入监控联系起来。结果表明线粒体蛋白输入是胞质翻译应激的主要靶点，并揭示mitoRQC与Msp1在维护线粒体蛋白质稳态和细胞存活中的功能协作。
Inhibition of late sodium current prevents pathological hyperactivation of calcium/calmodulin-dependent protein kinase IIδ in a murine model of acute doxorubicin-related cardiotoxicity.
背景与目的：阿霉素（DOX）因心脏毒性限制其临床抗癌应用。DOX诱导心肌病的机制涉及电生理重塑，包括晚期钠电流（late INa）增加导致的胞内Na+超载和CaMKIIδ过度激活。升高的[Na+]i通过钠依赖性钙超载促进CaMKIIδ激活，而CaMKIIδ可进一步放大late INa。实验方法：在分离的野生型心室肌细胞中，测试晚期钠电流抑制剂雷诺嗪（RAN, 10 μmol·L-1）或恩格列净（EMPA, 1 μmol·L-1）是否足以减弱DOX介导的CaMKIIδ过度激活。通过缺失NaV1.5上CaMKII特异性磷酸化位点S571A的转基因S571A心肌细胞测试CaMKII依赖性晚期钠电流反馈的贡献。使用膜片钳、共聚焦和荧光显微镜获取功能读数。关键结果：DOX使野生型心肌细胞晚期钠电流增加两倍，伴随氧化还原和磷酸化依赖性CaMKIIδ激活。过度激活的CaMKIIδ通过磷酸化RyR2的CaMKII特异性位点Ser2814导致舒张期钙从肌浆网丢失，从而急性损伤钙处理。EMPA或RAN的药理抑制以及NaV1.5上CaMKII磷酸化位点Ser571的基因缺失，阻断了DOX相关的晚期钠电流刺激和随后的CaMKIIδ过度激活，从而功能性地保留了细胞内钙处理。结论与意义：在急性DOX心脏毒性中，抑制晚期钠电流可保护心肌细胞免受病理性CaMKIIδ过度激活和钙处理损伤。
A Phosphorylation-Induced Micellization Switch in the Low-Complexity Domain of TDP-43.
TAR DNA结合蛋白43 kDa（TDP-43）低复杂度结构域（LCD）的相分离与肌萎缩侧索硬化症和额颞叶变性中的致病聚集相关。本研究表明，LCD C末端的广泛磷酸化重新定向其自组装。粗粒蒙特卡洛模拟预测12个丝氨酸磷酸化将148残基LCD分为疏水N端和高度带电C端，倾向于有限大小的胶束化而非宏观相分离。体外，经酪蛋白激酶1δ磷酸化（原生质谱平均12个磷酸化）和磷酸模拟12D/12DD突变体形成球形纳米颗粒（约20-50 nm，临界胶束浓度低微摩尔级），而非磷酸化LCD经历可逆相分离并成熟为纤维。增加离子强度使突变体向各向异性形态转变（12D蠕虫状胶束和12DD纳米圆柱）。浊度分析和共聚焦成像直接观察到磷酸化形式缺乏相分离。负染和冷冻电镜确认磷酸化LCD和12D/12DD模拟物的球形胶束结构。数据表明磷酸化是调控TDP-43 LCD宏观相分离和纤维形成的分子开关，可能通过微相分离为尺寸受限胶束起到聚集保护作用，但胶束在病理时间尺度上是否稳定尚不清楚。
Extracellular vesicle secretome from mesenchymal stromal cells prevents post-ischemic heart failure by targeting cardiac fibrosis.
心肌缺血再灌注损伤导致心肌梗死后不良重塑和心力衰竭，但目前尚无直接靶向纤维化反应的治疗。本研究开发了骨髓间充质基质细胞来源的符合良好生产规范的细胞外囊泡（EV）富集分泌组，并确定了适用于临床转化的层粘连蛋白-521生产策略。该EV富集分泌组具有体外免疫调节活性，在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，治疗可保护左心室射血分数、减少血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）相关肌成纤维细胞激活（通过正电子发射断层扫描成像定量）、减轻纤维化并促进修复性巨噬细胞极化。在临床相关的猪缺血再灌注模型中，冠脉内给药具有心脏保护作用。进一步开发了临床批准的PDGFRβ靶向PET成像平台用于STEMI患者纤维化活性的纵向评估，初步观察表明部分患者心肌梗死后肌成纤维细胞激活持续长达2个月。综上，该研究建立了针对心肌缺血再灌注损伤个体化管理的治疗-诊断框架。
Mitochondrial metabolism determines chemotherapy sensitivity in colorectal cancer.
治疗抵抗导致每年超过80%的癌症死亡，结直肠癌中5-氟尿嘧啶（5FU）耐药机制尚不明确。本研究在多种结直肠癌模型中证明，5FU处理促进存活细胞的线粒体生物发生和功能增强。靶向线粒体代谢（特别是抑制复合物I）可增强结直肠癌细胞对5FU的敏感性，在临床前模型中延缓肿瘤生长并延长生存期。患者数据分析提示氧化代谢特征可能预测基于5FU的化疗反应。这些发现揭示了5FU耐药机制，并提出靶向线粒体代谢以克服耐药和改善患者预后的合理联合治疗策略。
Functional characterization of Hul6 reveals a role in iron-dependent metabolism in Schizosaccharomyces pombe.
铁对所有生物体必不可少。在裂殖酵母中，GATA结合阻遏物Fep1和CCAAT结合阻遏物Php4分别控制铁摄取和铁利用基因的表达，并相互抑制。先前研究表明E3连接酶Hul6通过降解Php4调控其靶基因。本研究进一步鉴定Hul6靶点。RNA-seq分析发现327个差异表达基因，GO分析显示铁摄取基因上调，而铁依赖性代谢（包括线粒体氧化磷酸化）基因下调，提示Δhul6细胞出现类似铁饥饿反应。启动子分析发现差异表达基因中存在GATA和CCAAT基序，提示分别为Fep1和Php4的直接靶点。此外，Δhul6细胞耗氧量和线粒体膜电位降低，进一步支持Hul6调控氧化磷酸化。研究结果扩展了先前研究，支持Hul6在裂殖酵母铁依赖性代谢控制中的作用。
A Melatonin-Catechol Hybrid Molecule Prolongs Lifespan via Regulating ROS and Reprogramming Mitochondrial Metabolism.
调节线粒体动力学是延长寿命的可行策略。活性氧在衰老中发挥关键作用，既可作为信号分子促进长寿相关过程，也可刺激氧化应激损害生理功能。杂交分子MC1整合褪黑素和儿茶酚结构，旨在重构线粒体动力学并选择性调节ROS生成。MC1在氧化应激和DNA损伤下抵抗细胞衰老，并通过抑制三羧酸循环和糖酵解、启动脂肪酸氧化来重编程线粒体能量代谢，增加能量产生。更重要的是，MC1显著延长秀丽隐杆线虫的寿命，并改善肌肉力量和生理功能。MC1延长寿命的作用源于其对线粒体膜融合、电子传递链的干预以及对ROS的差异化调节。调节线粒体动力学和ROS产生在延长寿命方面具有巨大潜力。
Structural and functional heterogeneity in cardiac RyR signalling nanodomains revealed with quantitative single molecule mapping toolkit
雷诺定受体2型（RyR2）通道和junctionphilin-2（JPH2）的纳米尺度组织塑造心脏钙释放，但在右心室衰竭中这种关系如何重塑尚不清楚。我们开发了基于DNA-PAINT的多重成像集成分析流程，以定量单个肌膜下钙释放纳米域中RyR2和JPH2的丰度、共聚集的化学计量和空间组织。应用于肺动脉高压诱导右心室衰竭大鼠的心肌细胞，发现外周连接处RyR2与JPH2共定位降低，且跨细胞的共聚集化学计量变异性增加。亚变异图分析进一步显示JPH2表达模式在不同亚细胞尺度上发生差异性重塑，表明疾病改变了局部分子组成和全细胞空间异质性。利用实验衍生的RyR2/JPH2图谱作为二维模板进行钙释放的随机反应扩散模拟，衰竭细胞的模拟显示钙波传播增加（高达25%），并支持横向和纵向钙依赖性释放加快，这与RyR2重新分布和JPH2异质性表达导致的RyR异质性调节和偶联一致。这些发现确定空间异质性RyR2-JPH2重塑是右心室衰竭中钙信号失调的潜在基质，并建立了连接分子纳米结构与细胞功能的可转移工具。
PINK1 stabilizes RMDN3-VAPB interaction without altering the landscape of mito-ER contact sites
线粒体-内质网接触位点是细胞器生物学的中心枢纽，参与脂质、钙离子甚至蛋白质前体的交换。在线粒体功能障碍期间，内质网蛋白VAPB与线粒体外膜蛋白RMDN3之间的接触增加，但稳定这种连接的机制尚不明确。本研究开发了一种基于splitAPEX2的邻近生物素化工具来评估VAPB与RMDN3的相互作用。我们确定线粒体去极化诱导的激酶PINK1激活导致RMDN3的T160磷酸化，这在线粒体去极化时对增强与VAPB的相互作用是必需的。RMDN3-VAPB接触位点的质谱分析揭示这些接触也包括过氧化物酶体蛋白，并且在线粒体去极化期间蛋白质组组成保持稳定。