本期文献
The effects of Metformin on myocardial ischemia and reperfusion injury in diabetic rats and its potential mechanism.
该研究旨在评估二甲双胍对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用并阐明其分子机制。研究建立了体内糖尿病模型和体外高糖模型，结果发现二甲双胍治疗显著改善了心肌缺血再灌注糖尿病大鼠的心脏功能，减轻了心肌形态异常，并在高糖条件下提高心肌细胞活力。此外，二甲双胍增强了自噬和线粒体自噬活性，恢复了线粒体稳态；使用compound C进一步验证了这些效应。综上，二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）及其下游信号级联，调节线粒体自噬过程，从而对心肌缺血再灌注损伤发挥心脏保护作用。
Study on the mechanism of cardiomyocyte energy metabolism regulated by Echinocystic acid derivative in improving myocardial ischemia-reperfusion injury.
本研究探讨了刺囊酸（Ech）对心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）的保护作用及分子机制。研究建立了MI/RI大鼠模型和H9C2细胞氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型，发现Ech显著改善MI/RI大鼠心功能，减少心肌梗死面积，减轻心肌组织病理损伤和线粒体结构破坏，并降低血清cTn-I和CK-MB水平。体内外实验中，Ech逆转了MI/RI或OGD/R诱导线粒体动力学失衡，表现为p-DRP1表达下降、MFN2和OPA1表达升高，并通过增加ATP产生和减少L-乳酸堆积改善能量代谢。RNA-seq分析显示Ech抑制了心肌组织Toll样受体、NF-κB等异常激活的炎症和代谢通路。进一步研究表明，Ech直接与TLR8结合，减弱TLR8/NF-κB/HIF-1α通路的过度激活；TLR8激动剂resiquimod可部分逆转Ech对H9C2细胞增殖、线粒体功能和能量代谢的保护作用。结论：Ech通过靶向TLR8抑制NF-κB/HIF-1α通路，改善线粒体动力学平衡和细胞能量代谢，从而减轻MI/RI。
SIRT3-mediated deacetylation of ATP5A1 improves mitochondrial function to attenuate myocardial ischemia-reperfusion injury.
本研究探讨了SIRT3介导的ATP5A1去乙酰化在心肌缺血再灌注损伤（MIRI）中的作用。通过生物信息学分析筛选MIRI相关数据集，结合线粒体基因集，确定SIRT3为核心调控分子。在MIRI小鼠和H/R损伤的HL-1心肌细胞中使用SIRT3抑制剂或质粒转染进行下调或过表达，通过生化检测、组织病理学、电镜、免疫共沉淀和点突变等评估SIRT3对线粒体功能及其介导ATP5A1去乙酰化的影响。结果显示，MIRI条件下SIRT3表达下调，线粒体蛋白乙酰化水平升高，线粒体结构受损，心肌细胞凋亡增加；抑制SIRT3加剧线粒体损伤和MIRI。过表达SIRT3显著降低ATP5A1乙酰化，恢复线粒体膜电位，减少活性氧产生，增强线粒体呼吸，抑制心肌细胞凋亡。结论：SIRT3通过介导ATP5A1去乙酰化改善线粒体功能，从而减轻MIRI，为MIRI治疗提供了潜在靶点。
Primary graft dysfunction after heart transplantation: Impaired metabolic recovery as an emerging mechanism.
原发性移植物功能障碍（PGD）是心脏移植后早期死亡的主要原因，传统上被视为缺血再灌注损伤导致早期移植物收缩功能障碍的表现。越来越多的证据表明，代谢恢复受损可能是多因素PGD的重要机制层之一，其特征是缺血再灌注后线粒体能量代谢和底物利用的不完全恢复。代谢组学进展使得循环和灌注液代谢物的全面分析成为可能，为移植过程中的心肌能量代谢提供新见解，并识别出PGD的候选生物标志物。机器灌注技术为植入前供体器官的动态代谢评估提供了独特平台。本综述总结了线粒体功能障碍和代谢恢复受损与PGD相关的证据，并提出了一个基于移植代谢组学研究的概念框架，以支持移植物评估、保存、灌注和移植。
How do energy metabolism disorders and neuroinflammation collectively contribute to the pathogenesis of Alzheimer's disease?
阿尔茨海默病（AD）是痴呆的主要原因，传统上以淀粉样β和tau病理定义，但现在日益被视为一种系统性疾病，其中葡萄糖代谢受损、线粒体功能障碍和神经炎症在不同神经细胞类型和疾病阶段中相互作用。本综述总结了AD中神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中葡萄糖代谢和线粒体代谢的变化及其与神经炎症的关系，同时讨论了一些未解决的问题，概述了治疗策略和未来有前景的方向。反映疾病阶段和病理状态的生物标志物、多靶点治疗策略、个体化精准医疗以及药理学与非药理学干预的整合是未来特别有希望的方向。
Discovery of a novel idebenone-rhein hybrid 4c with enhanced NQO1 expression for neuroprotection against cerebral ischemia-reperfusion injury.
脑缺血再灌注损伤因线粒体氧化应激过度和神经保护干预有限而面临治疗挑战。艾地苯醌具有线粒体保护活性，但其疗效依赖于NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1），而NQO1在神经元组织中表达不均且常不足。研究者设计并合成了系列艾地苯醌-大黄酸偶联物（4a-4f），将艾地苯醌的线粒体电子传递能力与大黄酸的抗氧化和NQO1诱导特性结合。其中化合物4c在HT22海马神经元中对谷氨酸诱导的兴奋性毒性表现出最强神经保护活性（EC50=0.75 μM），优于艾地苯醌（EC50=3.11 μM）。分子对接预测4c与NQO1有良好结合（-10.8 kcal/mol）。机制研究表明，4c通过减少线粒体活性氧、恢复ATP产生、维持线粒体膜电位和增强线粒体完整性来减轻线粒体氧化应激。慢病毒NQO1敲低实验显示，与艾地苯醌不同，4c在NQO1表达降低时仍保留显著神经保护效果。在小鼠大脑中动脉闭塞/再灌注模型中，腹腔注射4c显著减少梗死体积、改善神经功能、增加海马NQO1表达。此外，4c显示出良好的体外PAMPA-BBB通透性，主要器官H&E染色未见明显短期组织病理学异常。综上，4c是一种有前景的艾地苯醌-大黄酸偶联物，其神经保护活性可能涉及NQO1表达调控及其他线粒体保护机制，提示其在缺血性卒中和其他氧化应激相关神经疾病中的潜在价值。
Sirtuin signalling governs calcium homeostasis and mitochondrial function in metabolic syndrome cardiomyocytes.
代谢综合征（MetS）是心血管疾病的重要诱因，其特征包括心肌细胞Ca2+处理受损和线粒体功能障碍。然而，连接代谢应激与这些改变的上游机制尚不完全清楚。本研究探讨了去乙酰化酶（sirtuin）信号是否协调高蔗糖饮食诱导的MetS小鼠模型中的胞内Ca2+稳态和线粒体功能。雄性BALB/c小鼠接受32%蔗糖饮食24周，随后分离心室心肌细胞。MetS心肌细胞表现出线粒体去极化、活性氧产生增加、基础胞质Ca2+水平升高、Ca2+瞬变幅度降低和肌浆网Ca2+含量减少。这些改变与受磷蛋白磷酸化降低、CaMKII和兰尼碱受体磷酸化增加以及促凋亡信号激活相关。值得注意的是，在对照心肌细胞中，SIRT1抑制剂EX527可重现MetS表型的关键特征，而SIRT1激活剂SRT1720恢复了线粒体膜电位、减少了活性氧产生、改善了Ca2+处理、使Ca2+处理蛋白的异常磷酸化正常化并减弱了凋亡信号。综上，这些发现将SIRT1确定为代谢应激期间线粒体功能和Ca2+稳态的关键整合因子，提示sirtuin依赖性通路是代谢性心肌病有前景的治疗靶点。
Mitochondrial phosphate carrier-dependence of mitochondrial calcium chelation and respiration in skeletal muscle
线粒体Ca2+处理的流入和流出组分在过去十年已取得显著分子水平进展，但作为线粒体钙信号核心的基质Ca2+螯合研究进展甚少。无机磷酸盐（Pi）是动态的，其摄取可在Ca2+摄取过程中减轻膜电位（Ca2+摄取的主要驱动力）的衰减。因此，线粒体磷酸盐转运体PiC可能是调节线粒体Ca2+处理的关键。为验证这一点，研究者在鼠骨骼肌中敲低（KD）PiC。结果表明，PiC敲低增强了不同Ca2+摄取活性下基质游离Ca2+的升高，并出人意料地导致线粒体Ca2+摄取增加，这似乎源于线粒体钙单向转运体丰度增加。在非线粒体Ca2+处理蛋白水平未改变的情况下，更大的线粒体Ca2+摄取可能通过降低Ca2+介导的钙释放通道正反馈来抑制强直刺激下的胞质Ca2+反应，从而导致KD小鼠运动能力缺陷。另一种可能是基质Ca2+缓冲减少可能是有益的。研究者通过在成年PiC KD小鼠骨骼肌中降低MCU（单向转运体孔形成亚基）来检验这些可能性，发现运动缺陷恶化。该研究确立了PiC对维持基质中结合态Ca2+比例的必要性，并揭示了在PiC缺失的横纹肌中升高的[Ca2+]m具有健康益处。
Elevated cholesterol in APOE4 astrocytes drives mitochondrial cristae collapse and ATP synthase dysfunction
胆固醇失衡是多种重大人类疾病的标志，包括动脉粥样硬化和阿尔茨海默病，这些疾病也与线粒体功能障碍相关，但胆固醇与线粒体之间的机制联系仍知之甚少。本研究表明，表达阿尔茨海默病风险变异体APOE4的小鼠星形胶质细胞中升高的细胞内胆固醇破坏了线粒体内膜，表现为嵴稀疏且截短，同时嵴连接复合体过多。这些结构异常伴随呼吸链复合物I和IV减少以及呼吸降低；然而，低质子漏和反向ATP合酶活性共同产生升高的线粒体膜电位。值得注意的是，APOE4星形胶质细胞对ATP合酶抑制剂寡霉素高度敏感，表明该酶存在深度功能障碍，而用甲基-β-环糊精隔离胆固醇可消除这种毒性，证明升高的胆固醇是其直接原因。另一种靶向ATP合酶的方法——表儿茶素，可阻止酶反向运行，减轻了胆固醇和呼吸链抑制剂诱导的细胞死亡。相反，通过营养限制降低细胞内胆固醇可恢复嵴结构并部分恢复呼吸链复合物丰度。这些发现将线粒体胆固醇确定为嵴结构和ATP合酶功能的关键决定因素，并提示胆固醇驱动的线粒体功能障碍可能是从神经退行性疾病到动脉粥样硬化等胆固醇相关疾病的共同特征。
Baicalin-loaded MOF-818 nanozyme for ischemic stroke treatment via ROS scavenging and neuroinflammation suppression.
缺血性脑卒中再灌注通过过量活性氧（ROS）和神经炎症诱导神经元损伤。黄芩苷（Bai）具有抗氧化和抗炎作用，但溶解度和生物利用度差。MOF-818是一种具有超氧化物歧化酶和过氧化氢酶模拟活性的锆基框架，能有效清除ROS，但缺乏药理学多功能性。将Bai与MOF-818结合可能为缺血性脑卒中提供多靶点神经保护。本研究探讨了载黄芩苷的MOF-818（Bai@MOF-818）在缺血性脑卒中的治疗效果和机制。采用PC-12细胞和BV-2小胶质细胞的体外氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）模型评估ROS清除、线粒体保护、凋亡和小胶质细胞极化。体内实验中，Bai@MOF-818被立体定向注射到瞬时大脑中动脉闭塞大鼠的缺血核心。评估了神经功能、梗死体积、氧化应激、凋亡和小胶质细胞极化。Bai@MOF-818显著清除ROS、恢复线粒体膜电位，并通过抑制NF-κB和激活PPARγ促进M1向M2小胶质细胞极化，从而降低TNF-α/IL-6并增加IL-10/Arg-1，减轻神经炎症。此外，Bai@MOF-818通过抑制Bax和cleaved caspase-3同时提高Bcl-2/Bax比值来抑制神经元凋亡。组织学分析显示组织完整性保留、神经元存活增加、梗死面积和水肿减少、运动和感觉功能恢复改善。Bai@MOF-818发挥协同抗氧化和抗炎作用，减轻神经元凋亡并促进神经功能恢复，是脑缺血再灌注损伤的一种有前景的多靶点治疗策略。
Mitochondrial quality control in acute liver injury and its therapeutic implications (Review).
急性肝损伤（ALI）是一种具有重要临床意义的综合征，目前缺乏基于机制的疗法。线粒体功能障碍日益被认为是肝细胞损伤和修复失败的核心驱动因素。本综述旨在总结急性肝损伤中线粒体质量控制的现有证据，重点关注线粒体自噬、线粒体生物发生、线粒体动力学、病因特异性调控及治疗意义。作者回顾并整合了药物性肝损伤、缺血再灌注损伤和病毒性肝损伤等主要ALI类型中涉及MQC机制和干预的相关实验与转化研究。研究发现，MQC作为一个相互连接的网络而非孤立的通路发挥作用；线粒体自噬、线粒体动力学和线粒体生物发生在时间上协调配合，以清除受损线粒体、重塑线粒体网络并恢复生物能量能力。然而，MQC反应在不同ALI病因间存在差异，不适当或过度激活可能产生适应不良。结论认为，将MQC理解为动态且背景依赖的修复系统，可为ALI的精准干预提供概念基础。未来研究应阐明MQC的时空调控，建立可靠的生物标志物，并在临床相关环境中验证靶向MQC的疗法。
Targeting Mitochondria for Postoperative Cognitive Dysfunction: From Mechanisms to Therapeutics.
术后认知功能障碍（POCD）是老年手术患者常见的神经系统并发症，可显著降低生活质量并造成社会负担。本综述全面概述了线粒体功能障碍如何导致POCD，包括能量代谢紊乱、活性氧过量产生、钙失衡以及线粒体动力学和质量控制过程异常。这些线粒体损伤进一步触发神经炎症并激活多种细胞死亡途径。此外，综述还考察了当前线粒体靶向治疗策略及其潜在机制，重点介绍了SS-31、Mdivi-1、P110和NLRP3抑制剂等药物在临床前研究中的神经保护作用。文章还探讨了多靶点联合治疗、时间特异性干预和个体化治疗策略的前景，并讨论了临床转化中的主要障碍，如血脑屏障通透性有限、非预期药物效应以及老年患者药代动力学改变，同时将纳米载体给药系统和AI引导的个体化治疗方案等新兴技术视为实现更精准POCD预防和管理的潜在工具。
Smyd1 signaling activation improves mitochondrial function and reduces diabetes-associated atrial fibrillation by enhancing PGC-1α signaling pathway.
肌肉特异性组蛋白甲基转移酶1（Smyd1）是骨骼肌和心肌发育所必需的，但其在糖尿病相关心房颤动（AF）中的作用和机制尚不清楚。本研究旨在阐明Smyd1-PGC-1α通路在AF发病中的作用并探讨其机制。利用生物信息学数据和体内/体外实验，作者发现Smyd1在糖尿病小鼠心房和高糖/棕榈酸（HG/PA）处理的HL-1心肌细胞中显著下调。这种有害效应伴随着PGC-1α转录减少和线粒体生物发生受损，导致病理性心房增大、结构和电重构、纤维化、脂滴积累以及AF易感性增加。重要的是，Smyd1过表达可逆转上述损伤。机制上，心脏特异性过表达Smyd1通过激活PGC-1α转录增强线粒体生物发生和呼吸功能，并改善HG/PA引起的线粒体动力学及膜电位功能障碍。该通路减轻了高脂饮食/链脲佐菌素（HFD/STZ）诱导的心肌损伤，并降低糖尿病相关AF易感性。这些发现表明Smyd1-PGC-1α轴是一个有前景的临床前靶点，值得在人体组织和临床环境中进一步研究。
Mitochondrial Permeability Transition Regulators As Emerging Therapeutic Targets in Aging and Neurodegeneration: Recent Insights.
衰老的特征是活性氧（ROS）增加并导致线粒体功能障碍。这种与年龄相关的线粒体功能衰退是神经退行性疾病发生的主要因素。线粒体通透性转换孔（PTP）是一种横跨线粒体内膜形成非特异性通道的多蛋白复合物，其开放与线粒体功能和细胞死亡密切相关。PTP开放失调现被认为是正常衰老和年龄相关神经退行性疾病的中心致病机制。本综述整合了当前对线粒体通透性转换的理解，并纳入三个新调控组分的证据：F-ATP合酶抑制因子1（IF1）、F-ATP合酶的j亚基和线粒体载体同源物2（MTCH2），从而扩展了通过靶向PTP治疗衰老和神经退行性疾病的治疗前景。
Triphenylphosphonium-functionalized ferric-tannic acid nanometallic framework delivers optic atrophy 1 protein to restore mitochondrial homeostasis in diabetic erectile dysfunction.
糖尿病勃起功能障碍（DMED）是糖尿病常见并发症，线粒体功能障碍在其中发挥核心致病作用。现有治疗无法充分解决这些亚细胞病理机制。本研究旨在开发一种线粒体靶向纳米治疗平台，用于高效递送视神经萎缩蛋白1（OPA1）以恢复海绵体组织线粒体稳态。合成了三苯基膦（TPP）功能化的Fe3O4-单宁酸铁（FeTA）纳米载体，并负载重组人OPA1形成Fe3O4-FeTA-TPP-OPA1（OFFT）。OFFT纳米颗粒呈球形，水合粒径为285.00±6.36 nm，OPA1负载量为0.69%。OFFT表现出pH响应的OPA1释放，72小时内在pH 5.5时累积释放达71.27±3.42%，pH 7.4时为60.64±0.20%，并保留内在的超氧化物歧化酶/过氧化氢酶样活性。在高糖处理的小鼠雪旺细胞中，OFFT有效靶向线粒体，将细胞活力从52.87±1.48%恢复至87.46±1.60%，将凋亡率从68.73±1.94%降至51.25±0.95%，抑制活性氧，将JC-1红/绿荧光比值从25.20±0.96升至80.09±2.53，并使线粒体融合-分裂平衡正常化。在DMED大鼠中，OFFT治疗（15 mg/kg，每48小时一次，共8周）将海绵体内压/平均动脉压（ICP/MAP）比值从0.24±0.05提高至0.45±0.05，减轻海绵体纤维化，增强局部抗氧化能力，并使线粒体动力学相关蛋白表达正常化。总之，OFFT纳米平台能够实现线粒体靶向OPA1递送，有效恢复线粒体稳态并改善DMED。该工作为治疗糖尿病并发症提供了一种有前景的细胞器靶向蛋白递送策略。
Protocatechuic acid protects neural stem cells against cerebral ischemia-reperfusion injury by suppressing JAK2/STAT3 signaling and restoring mitophagy.
该研究探讨原儿茶酸（PCA）对脑缺血再灌注损伤（CIRI）中神经干细胞（NSCs）的保护作用及机制。生物信息学分析提示JAK/STAT信号参与CIRI病理过程；转录组测序显示PCA显著改变NSCs基因表达谱。体外氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型中，PCA抑制JAK2/STAT3激活，恢复线粒体膜电位，减少氧化应激信号，促进TOMM20/LC3共定位及PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，改善NSC存活。JAK2抑制剂AG490增强其保护作用，而JAK/STAT通路激活剂RO8191削弱PCA介导的线粒体保护和自噬恢复。在MCAO/R大鼠模型中，PCA改善神经功能、减小梗死体积、减轻海马神经元损伤、保留内源性NSCs并增强线粒体自噬信号，同时抑制JAK2/STAT3磷酸化。结论：PCA通过抑制JAK2/STAT3激活、恢复线粒体功能并促进PINK1/Parkin介导的线粒体自噬减轻CIRI并保护NSCs。
Hepatic gene replacement improves energy metabolism and survival in a mouse model of neonatal mitochondrial disease GRACILE syndrome.
该研究在Bcs1lp.S78G敲入小鼠模型（模拟GRACILE综合征）中评估肝靶向基因替代疗法的效果。通过单次腹腔注射表达野生型Bcs1l的重组腺相关病毒（rAAV），恢复了肝脏线粒体复合物III（CIII）的组装和活性，预防了肝病，减轻了低血糖，改善了生长，使全身代谢正常化，并将生存期延长近2倍，尽管其他组织仍存在CIII缺陷。值得注意的是，恢复肝脏CIII活性还纠正了骨骼肌中与能量底物利用相关的转录组改变。结果提示肝脏在全身能量稳态和生长调控中发挥核心作用，肝细胞定向基因替代对以显著肝病为特征的多器官线粒体疾病具有治疗潜力。
Exploring the role of CaMKII in exercise-induced cardioprotection.
该综述总结了CaMKII在运动诱导心脏保护中的作用。规律运动通过改善Ca2+处理、线粒体韧性、氧化还原缓冲、自主神经调节和抗缺血再灌注损伤能力诱导多方面心脏保护。CaMKII（特别是心肌CaMKIIδ）处于适应性反应与不适应反应的交叉点，其生物学效应取决于激活强度、持续时间、翻译后修饰、异构体组成和亚细胞定位。生理性运动中的瞬时区室化CaMKII信号可支持心率适应、受磷蛋白磷酸化、肌浆网Ca2+回摄和收缩储备；而慢性氧化、炎症、儿茶酚胺或代谢应激则促进CaMKII自主激活，导致RyR2相关Ca2+漏、晚钠电流、线粒体功能障碍、心律失常和不良重构。运动训练可改善氧化还原和代谢稳态、线粒体质量控制、一氧化氮生物利用度和自主神经平衡，从而使病理信号环境正常化，同时保留生理性CaMKII依赖性心脏储备。
DRP1-mediated mitochondrial fragmentation is a druggable vulnerability in multiple myeloma.
该研究探究线粒体动力学在多发性骨髓瘤（MM）中的作用。超微结构分析显示MM细胞呈现高度碎片化的线粒体网络，且在蛋白酶体抑制剂耐药细胞中进一步加剧。多个患者数据集转录组分析显示编码DRP1的DNM1L基因在复发/难治MM中上调，并与较差总生存相关。遗传靶向DNM1L或使用DRP1选择性小分子抑制剂Drpitor1a破坏线粒体分裂，可导致显著线粒体功能障碍、氧化磷酸化受损和强效抗骨髓瘤活性，细胞死亡以凋亡为主并伴铁死亡特征；在硼替佐米耐药异种移植模型中效果一致。机制上，c-MYC上调DNM1L表达，DRP1依赖性线粒体碎片化维持MYC驱动的氧化代谢和脂质合成。结论：异常线粒体分裂是MM的致病标志，DRP1抑制对复发/难治MM具有治疗潜力。
IP3R drives cardiomyocyte injury by enhancing MAM-mediated Ca2+ transfer and mitochondrial dysfunction.
该研究探讨IP3R在心衰相关心肌细胞损伤中的作用。在血管紧张素II（Ang II）刺激的H9c2心肌细胞中，Ang II降低细胞活力，诱导肥大和凋亡，并促进线粒体相关内质网膜（MAM）形成。机制上，Ang II上调IP3R表达，增强MAM介导的线粒体Ca2+超载，导致线粒体膜电位下降、ROS升高和ATP减少。通过siRNA敲低IP3R可减轻上述病理改变，减少MAM形成和线粒体Ca2+超载，恢复线粒体功能和细胞活力。结论：IP3R可能通过促进MAM介导的Ca2+转移和线粒体功能障碍加重心肌细胞损伤，靶向IP3R可能成为心衰的潜在治疗策略；但IP3R上调的上游机制及线粒体Ca2+摄取的因果作用仍需进一步研究。