本期文献
Protective mechanisms of Sirtuin Family in myocardial ischemia-reperfusion injury and translational therapeutic perspectives.
心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是急性心肌梗死再灌注治疗后不可避免的病理并发症，以活性氧爆发、线粒体功能障碍、炎症级联激活和多种程序性细胞死亡为核心特征。本文系统总结了SIRT1–SIRT7各亚型在MIRI中调控氧化应激、线粒体稳态、炎症反应和程序性细胞死亡的机制，比较了亚型间功能差异，并梳理了SIRT靶向药物策略及转化瓶颈。不同亚细胞定位的SIRT成员参与多层次心肌防御：核SIRT1经AMPK-FOXO3-Nrf2轴上调抗氧化酶并维持线粒体自噬平衡；线粒体SIRT3主导PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬并去乙酰化SOD2清除活性氧；胞质SIRT2缓解内质网应激并抑制NLRP3炎性小体；线粒体SIRT4/SIRT5分别稳定线粒体融合动力学和消除脂质过氧化；核SIRT6/SIRT7缓解再灌注炎症、修复氧化DNA损伤并阻断心肌纤维化。结论认为SIRT1、SIRT3和SIRT6是核心保护亚型，SIRT2/4/5/7起辅助调节作用。当前小分子激动剂存在口服生物利用度低和心肌选择性差等转化局限，线粒体或心肌细胞靶向纳米递送系统为可行策略，仍需大型动物模型和人体临床试验验证。
GSK3β-mediated phosphorylation of IF1 at Ser27 destabilizes mitochondrial ATP synthase inhibitory factor 1 to aggravate cardiac ischemia/reperfusion injury.
该研究旨在阐明心肌缺血再灌注（I/R）损伤中ATP合酶抑制因子1（IF1）蛋白不稳定的分子机制。质谱分析鉴定IF1 Ser27为新的磷酸化位点，且该磷酸化在I/R过程中显著诱导，促进IF1与E3泛素连接酶NEDD4结合，增强其泛素化和蛋白酶体降解。在IF1敲除小鼠心肌I/R模型中，恢复野生型IF1或不可磷酸化的S27A突变体均可减轻急性和慢性心肌损伤、维持线粒体完整性并改善心功能；S27A突变体因抵抗磷酸化降解而提供优于野生型IF1的心脏保护。结论表明，GSK3β介导的IF1 S27磷酸化通过泛素-蛋白酶体途径使IF1不稳定，加重心肌I/R损伤；阻断该修饰可稳定IF1并增强心脏保护，S27磷酸化是抗再灌注心脏损伤的潜在治疗靶点。
Structural Basis for Stepwise Substrate Transport and Disease Phenotypic Heterogeneity of the Mitochondrial ADP/ATP Carrier.
该研究结合AlphaFold3预测、分子动力学模拟和实验验证，在线粒体ADP/ATP载体（AAC）中鉴定出一个此前未识别的ADP结合位点S2，其与经典底部位点S1不同。AlphaFold3预测在S1位点被破坏的AAC变体时，ADP一致结合于S2，与R188、K92和K96相互作用。S2位点中，R188作为磷酸基团特异性锚，K92和K96促进底物初始招募和稳定，芳香族残基阶梯（Y187/Y191/F192/Y195）协助ADP由反式向顺式构象转变以完成向下转运。S2位点突变显著损害ADP转运和氧化磷酸化。疾病突变分布与双位点结构相关：轻度PEOA2突变聚集于S2附近，仅扰乱局部构象；致死突变聚集于S1附近，同时破坏ADP结合和m-gate结构完整性。这些发现为AAC逐步底物转运机制和疾病表型异质性提供了结构基础，并提出潜在治疗靶点。
Loss of the cardiac-enriched mitochondrial transporter SLC25A34 promotes heart failure by attenuating fatty acid oxidation.
该研究鉴定SLC25A34为心力衰竭中一个此前未知的线粒体心脏能量代谢调节因子。SLC25A34在心脏高度富集，主要表达于成年心肌细胞，表达随出生后发育逐渐增加并与脂肪酸利用相关，且可被棕榈酸诱导；但在衰竭人心脏和多种小鼠心衰模型中显著降低。机制上，心衰中的氧化应激抑制其表达。敲除Slc25a34加重横主动脉缩窄后的心功能不全和不良重塑，但不显著影响心脏肥大；整合分析显示，SLC25A34缺失抑制AMPK-CPT1B轴，损害脂肪酸氧化，导致ATP减少、脂滴积累和氧化还原稳态破坏。AAV介导的心脏特异性过表达SLC25A34则显著缓解心衰进展。结论认为SLC25A34是连接脂肪酸代谢、能量感知和氧化还原稳态的关键线粒体调节因子，可能是心衰的新治疗靶点。
The mitochondria enzyme OGDH defends against disulfidptosis by licensing METTL3-regulated NRF2 translation.
该研究证明三羧酸循环限速酶OGDH对肿瘤细胞逃避二硫化物死亡至关重要。黑色素瘤中高表达的HSPA9保护OGDH免受葡萄糖剥夺引起的氧化失活，保证OGDH产生的琥珀酰辅酶A用于METTL3琥珀酰化；琥珀酰化的METTL3识别NRF2 mRNA上的m6A修饰，许可NRF2翻译和TrxR1表达，从而帮助逃避二硫化物死亡。联合抑制HSPA9和葡萄糖摄取可抑制小鼠黑色素瘤生长。在黑色素瘤患者中，HSPA9和OGDH表达与二硫化物死亡特征负相关，并与不良预后相关。该研究揭示黑色素瘤依赖HSPA9-OGDH-METTL3-NRF2轴逃避二硫化物死亡的机制，并提出联合干预策略。
Djp1 is a multifunctional Hsp40 cochaperone for mitochondrial phospholipid metabolism
线粒体是细胞能量中枢，也参与磷脂合成。该研究结合生化分析、蛋白质组学和薄层色谱，发现Hsp40共伴侣Djp1通过调控线粒体内膜磷脂酰丝氨酸脱羧酶1（Psd1）的生物合成来调节磷脂酰乙醇胺（PE）生成，该过程依赖Psd1的线粒体靶向信号且对Djp1特异。Djp1和Psd1联合缺失出现合成性病态表型，提示Djp1还独立于Psd1维持线粒体磷脂代谢。
Natural ERRα Activator Formononetin Ameliorates Anthracycline Cardiotoxicity via Metabolic Improvement.
该研究报告ERRα下调是蒽环类诱导心脏毒性（AIC）的早期因果事件。在猪AIC模型及化疗患者心脏中，ERRα在亚临床阶段即下降；心肌细胞特异性过表达ERRα可激活线粒体基因程序、增强脂肪酸氧化并保护心脏功能，而敲低则加重生物能量衰竭。通过药物筛选，作者鉴定天然化合物芒柄花素为首个选择性ERRα激动剂，其直接结合ERRα/PGC-1α复合物，改善线粒体代谢，在小鼠和猪模型中预防AIC，并在乳腺癌类器官中保留/增强抗肿瘤活性。
Ultrasound-Driven Interfacial Electron Modulation Reprograms Mitochondrial Metabolism for Glioblastoma Therapy.
该研究报道了超声响应仿生Schottky纳米平台Ni/LDH@M（镍纳米片/层状双氢氧化物包被胶质瘤细胞膜），在超声照射下通过界面电子调控产生一氧化碳（CO）。CO抑制线粒体细胞色素c氧化酶，破坏电子传递链，诱导线粒体依赖性凋亡和免疫原性细胞死亡。在正位GL261胶质瘤小鼠中，超声激活的Ni/LDH@M抑制肿瘤进展并延长生存期，提示可控CO生成可重编程肿瘤线粒体代谢用于胶质母细胞瘤治疗。
AMPK as a central regulator of necroptosis: mechanistic insights and therapeutic implications.
本综述总结了AMP活化蛋白激酶（AMPK）对坏死性凋亡的调控机制。AMPK通过直接磷酸化RIPK1、经AMPK-mTOR轴调节自噬/线粒体自噬、经SIRT1/PGAM5通路抑制坏死体组装与Drp1依赖性线粒体分裂，以及经mTOR/Nrf2调节ROS反应等方式，情境依赖性地调控坏死性凋亡。文章指出AMPK是上下文依赖的调节因子而非普遍保护性激酶，并讨论了在代谢紊乱、缺血再灌注损伤和神经退行性疾病中的治疗意义。
Hepatocyte hnRNPK preserves mitochondrial integrity to restrain liver injury and fibrosis.
本研究鉴定肝细胞RNA结合蛋白hnRNPK为多种病因肝纤维化的保守中心调控因子。通过整合单核RNA测序、剪接分析、代谢组学和AT-SEM线粒体重建，发现hnRNPK缺失导致Opa1异常剪接（外显子4b包含），破坏OPA1异构体平衡并耗竭L-OPA1，引起线粒体碎片化和“球状”超微结构，并通过胞质mtDNA-cGAS-STING信号激活肝星状细胞。AAV介导的hnRNPK或Opa1-Δ4b过表达联合促线粒体融合药物可逆转已建立的肝纤维化。
Diurnal regulation of Acyl-CoA synthetase 3 (ACSF3) governs rhythmic mitochondrial lysine-malonylation and daily hepatic metabolism.
肝脏的每日节律由进食和分子生物钟协调，以维持代谢稳态。进食节律被打乱会导致生物钟失调和代谢疾病，但潜在机制尚不清楚。翻译后修饰是昼夜节律代谢输出的关键调控方式。本研究发现线粒体酶酰基辅酶A合成酶家族成员3（ACSF3）随不同进食节律振荡，驱动赖氨酸丙二酰化的节律性变化并协调每日肝脏代谢。肝脏Acsf3敲低显著影响赖氨酸丙二酰化节律，降低空腹血糖、胰岛素敏感性和AKT磷酸化，表明葡萄糖稳态受损。同时，Acsf3敲低使脂质氧化从线粒体转向过氧化物酶体，增强脂肪生成和甘油三酯合成，并增加昼夜自噬。多组学分析鉴定出糖酵解、三羧酸循环、脂肪酸氧化和自噬中的特异性赖氨酸丙二酰化靶点。研究揭示肝脏ACSF3是整合进食时间与动态蛋白质赖氨酸丙二酰化、协调肝脏代谢昼夜节律的关键分子节点。
Hepatoprotective Effects of Imeglimin Are Associated With Preserved Mitochondrial Bioenergetics and Reduced Oxidative Stress in a Murine Cholestasis Model.
目的：胆道闭锁是一种胆汁淤积性肝病，会引起持续炎症并降低肝脏储备。需要新的治疗概念来改善自体肝生存率。我们使用小鼠胆管结扎（BDL）模型研究线粒体靶向药物imeglimin是否对胆汁淤积性肝病具有肝脏保护作用。方法：对4-5周龄小鼠进行BDL，术后给予腹腔注射imeglimin或载体，假手术组给予载体。第7天和第14天收集血液和肝脏样本进行生化和组织学分析。用透射电镜观察线粒体形态，用定量PCR和免疫印迹检测炎症和线粒体应激标志物，用毛细管电泳-质谱进行代谢组学分析，用RNA测序分析转录组，用Seahorse实验、ATP定量和MitoSOX染色评估线粒体功能和氧化应激。结果：Imeglimin改善了BDL后的存活率，降低了血清AST、ALT和胆红素水平。imeglimin治疗组肝脏的组织纤维化以及Col1a1和Acta2表达减弱。糖酵解、氨基酸代谢和线粒体电子传递活性增强。与线粒体功能、抗氧化防御和代谢调节相关的基因表达上调。线粒体形态得以保持，线粒体数量和大小增加。Imeglimin提高了BDL小鼠肝脏的耗氧量、细胞外酸化率和ATP水平，同时减少了线粒体超氧化物和4-羟基壬烯醛氧化蛋白修饰。Il1β、Il6和Tnf表达降低。结论：Imeglimin对BDL小鼠具有肝脏保护作用，这与线粒体生物能量功能保持和氧化应激减少相关。
A fluorescent non-hydrolyzable probe for the nucleotide binding sites of KATP
神经内分泌ATP敏感性钾通道（KATP）由四个成孔亚基（Kir6.2）组成，每个亚基与一个调节性磺酰脲受体亚基（SUR1）相关联。ATP/ADP结合Kir6.2抑制KATP；MgATP/MgADP结合SUR1上的两个不同位点促进通道激活。SUR1是ABC转运蛋白家族成员，可能水解MgATP为MgADP，但该活性是否为KATP激活所必需仍有争议。以往研究表明不可水解的ATP类似物不能激活KATP，这可能是由于这些化合物无法结合SUR1、无法促进SUR1构象变化导致通道激活，或者在通道门控过程中需要ATP水解。为深入探索，作者合成了不可水解ATP类似物β,γ-亚甲基腺苷5'-三磷酸（AMP-PCP）的荧光三硝基苯基（TNP）衍生物。通过紫外可见吸收、荧光光谱、1H核磁共振和质谱验证合成，用反相高效液相色谱评估纯度。利用通道上标记的非天然荧光氨基酸与TNP-核苷酸衍生物之间的FRET，在完整细胞膜上实时测量核苷酸与KATP通道的结合，该技术具有足够空间分辨率来区分KATP上各位点的结合。作者首先证明TNP-ATP可结合HEK293T细胞未封顶膜中荧光标记Kir6.2/SUR1通道SUR1上的核苷酸结合位点1。随后证明TNP-AMP-PCP在无Mg2+条件下可结合SUR1上的两个核苷酸结合位点。AMP-PCP能与TNP-ATP竞争NBS2结合，提示它也能结合NBS2。结论：不可水解ATP类似物无法激活KATP并非因其不能结合通道。
Cardiometabolic stress induces HFpEF with impaired bioenergetics and disrupted proteostasis in aged female mice.
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）主要影响老年女性。广泛使用的两击（two-hit）HFpEF模型大多应用于年轻动物，且无法在雌性小鼠中诱导HFpEF，限制了临床和流行病学相关性。作者用两击方案处理19月龄雌性小鼠。与年轻雌性小鼠不同，老年小鼠发展为HFpEF，并伴有心脏线粒体功能受损和线粒体蛋白稳态破坏。这些发现将衰老与女性对心脏代谢应激的易感性增加联系起来，并证明线粒体功能障碍在HFpEF中的贡献。将衰老纳入两击模型有助于未来研究HFpEF的性别特异性机制。
Dual inhibition of SGLT 1 and 2 by sotagliflozin alleviates intracellular sodium overload and improves cardiometabolic remodelling in uraemic cardiomyopathy.
目的：慢性肾脏病（CKD）与以早期代谢功能障碍为特征的尿毒症心肌病相关。心肌细胞内钠（Naᵢ）升高已成为心脏代谢重塑的驱动因素，但其在CKD中的作用和治疗调节仍不清楚。作者研究双重钠-葡萄糖共转运体（SGLT）1/2抑制剂sotagliflozin（SOTA）是否靶向Naᵢ并改善CKD中的心脏代谢。方法和结果：雄性Wistar大鼠行5/6肾切除术诱导CKD，4周后评估。使用体内超声心动图和离体Langendorff灌注结合23Na和31P NMR光谱评估心脏表型。CKD心脏表现出收缩功能保留但舒张功能受损，心肌Naᵢ显著升高，表明Naᵢ超载是尿毒症心肌病的早期特征。心脏代谢组学分析和通量模型显示，尽管PCr/ATP保持，但中心碳代谢广泛抑制，氧化还原失衡。计算机电生理模拟预测Naᵢ驱动的Ca2+失调与体内舒张功能障碍一致。慢性SOTA治疗（3周，体内）使心肌Naᵢ正常化并部分逆转代谢重塑。急性SOTA暴露（20分钟，Langendorff灌注）同样降低CKD心脏的Naᵢ但对对照组无影响，表明具有直接的、疾病选择性的心肌效应。Naᵢ正常化伴随氧化还原状态改善和线粒体代谢通量恢复，而经典Na+处理蛋白表达无变化。结论：心肌Naᵢ超载是尿毒症心肌病的早期且可能可调节的特征。双重SGLT1/2抑制SOTA直接降低Naᵢ并改善心脏代谢稳态，支持Naᵢ作为CKD相关心脏重塑的机制相关且可能可靶向的途径。
Loss of Miro1 drives cardiac and mitochondrial dysfunction exacerbated by metabolic stress.
该研究探讨心脏Miro1（Rhot1）的功能。通过构建心脏特异性Miro1敲除（Miro1cko）小鼠，发现与对照组相比，敲除小鼠出现轻中度舒张和收缩功能障碍、电生理异常、心肌细胞肥大和纤维化。Miro1缺失导致线粒体呼吸异常和H₂O₂产生增加，电镜显示嵴结构破坏，可能与Myosin19下调有关。三维电镜显示肌纤维间线粒体（IFM）体积减小约50%，表面复杂度增加。线粒体密度增加（Miro1cko 34% vs 对照30%），IFM异常聚集，PINK1和Parkin显著下调，原代心肌细胞线粒体清除减少约2倍，提示线粒体自噬受损。杂合敲除小鼠在高脂饮食+L-NAME下迅速出现心衰症状。结论认为Miro1缺失驱动多种线粒体异常重塑，导致心脏功能障碍并易感代谢性心衰，可能是T2DM-HF的关键机制和治疗靶点。
Role of SIRT3-mediated IDH2 deacetylation in energy metabolism disorders and necroptosis of chondrocytes induced by T-2 Toxin.
为阐明SIRT3/IDH2轴在T-2毒素诱导软骨细胞能量代谢障碍和坏死性凋亡中的作用，对Kashin-Beck病患者关节软骨和血清差异表达基因进行富集分析；将SD大鼠分为对照组、低剂量（100 ng/g·bw/day）和高剂量（200 ng/g·bw/day）T-2毒素组；体外使用人SW1353细胞构建T-2毒素暴露和SIRT3干预模型。结果显示T-2毒素暴露大鼠软骨出现基质染色减弱、软骨层变薄、边缘线模糊等病理改变。T-2毒素下调软骨细胞SIRT3表达并减少SIRT3-IDH2相互作用，免疫共沉淀证实IDH2去乙酰化水平降低。同时，异柠檬酸含量剂量依赖性升高，α-酮戊二酸和NADH水平降低，线粒体复合物II、III、IV活性降低，耗氧率和ATP生成减少。T-2毒素还上调坏死性凋亡标志物RIPK1、RIPK3、MLKL，而SIRT3激活剂可逆转这些效应。结论：T-2毒素通过抑制SIRT3表达、减少IDH2去乙酰化，阻断TCA循环和氧化磷酸化，最终导致软骨细胞能量代谢紊乱和坏死性凋亡。
Senkyunolide I Inhibits mtDNA-cGAS-STING Signaling in Macrophages via Targeting VDAC1 Oligomerization to Attenuate Ulcerative Colitis.
该研究探索川芎内酯I（SEI）对溃疡性结肠炎（UC）的作用机制。通过蛋白质组学和人工智能建模首次发现SEI通过cGAS-STING通路抑制实验性结肠炎，并在肠道组织和培养巨噬细胞中验证。诱变、活性蛋白谱分析和微量热泳动实验表明SEI直接结合电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的K12残基，抑制其应激诱导的寡聚化，从而阻止线粒体DNA释放到胞浆，抑制cGAS-STING级联反应及后续M1巨噬细胞极化、NLRP3炎症小体激活、焦亡和铁死亡。小鼠过表达VDAC1-WT和VDAC1-K12A证实了该机制。临床上UC患者VDAC1表达与cGAS-STING激活和疾病严重程度正相关。结论：SEI通过靶向VDAC1寡聚化抑制巨噬细胞cGAS-STING通路缓解结肠炎，VDAC1-cGAS-STING轴是UC的潜在治疗策略。
Mitochondrial Signaling: Nitric Oxide Synthesis by Cytochrome c Oxidase and Its Oxygen Sensitivity Are Modulated by Adenine Nucleotides
该研究探讨线粒体细胞色素c氧化酶（Cco）亚硝酸盐还原生成一氧化氮（Cco/NO）活性的调节。使用去污剂溶解的酵母和小鼠脑线粒体，在含1 mM亚硝酸盐及抗坏血酸/TMPD/细胞色素c电子供体体系下检测。结果显示ADP和ATP差异调节Cco/NO活性，ADP在测试的整个氧浓度范围（最高175 µM O₂）内延长可检测的NO形成。核苷酸调节具有亚型依赖性：缺氧条件下ATP轻微抑制含Va亚型的Cco，但强烈刺激含Vb亚型的Cco。按细胞色素aa归一化的速率显示多轮亚硝酸盐还原酶能力。在缺氧转换后，细胞ADP/ATP比值和后续测得的Cco/NO活性均短暂升高。作者指出这些结果确立了代谢和亚型依赖的Cco/NO催化能力门控，但尚不能确定其对细胞总NO的贡献或在完整偶联线粒体中的生理意义。
Vitronectin-driven amyloid deposition disrupts mitochondrial homeostasis via integrin-mediated pathway in a humanized mouse model of transthyretin cardiac amyloidosis.
该研究旨在探讨玻连蛋白（VTN）在转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）中的致病作用。构建表达野生型（hTTRWT）或V142I突变（hTTRV142I）的人源化敲入小鼠，通过刚果红染色、电镜、超声心动图和心脏磁共振评估淀粉样负荷和心功能。结果显示两种小鼠均发生年龄依赖性心脏淀粉样变性和舒张功能障碍，hTTRV142I更严重，生存期缩短。VTN与TTR纤维共定位，促进纤维聚集；敲低VTN减少淀粉样沉积并保护心脏功能。机制上，TTR淀粉样蛋白抑制整合素αvβ3/FAK/Akt信号，导致线粒体过度分裂、线粒体自噬增强和氧化磷酸化受损。低剂量西仑吉肽恢复αvβ3信号可正常化线粒体动力学、改善生物能量学并缓解舒张功能障碍，尽管淀粉样应激持续存在。结论：建立两种可重复的ATTR-CM模型，VTN驱动心脏淀粉样沉积，整合素αvβ3/FAK/Akt信号中断将淀粉样-ECM相互作用与线粒体功能障碍联系起来，调节整合素信号是TTR抑制之外的潜在补充治疗策略。