本期文献
Ubiquitin-specific protease 11 and YY1 mediate myocardial ischemia-reperfusion injury in myocardial infarction by regulating the ubiquitination and transcription of voltage-dependent anion channel 1.
心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是心肌梗死治疗中的关键病理环节，电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的异常表达和功能与其密切相关。本研究通过体外心肌细胞缺氧/复氧（H/R）模型和体内大鼠模型，结合流式细胞术、荧光探针、Western blotting、HE染色和Masson染色等技术，分析了VDAC1沉默对AC16心肌细胞损伤、铁死亡、线粒体功能和心功能的影响。结果显示，H/R诱导下VDAC1高表达，沉默VDAC1可增强细胞活力，抑制细胞凋亡、炎症因子表达和铁死亡，并缓解线粒体功能障碍。进一步通过免疫共沉淀、染色质免疫沉淀和双荧光素酶报告基因实验证实，去泛素化酶USP11通过抑制VDAC1的泛素依赖性降解稳定其蛋白，转录因子YY1则正向调控VDAC1转录表达。在大鼠模型中，VDAC1敲低慢病毒干预可改善心功能、减轻炎症并抑制铁死亡。该研究首次表明USP11和YY1分别通过去泛素化修饰和转录激活促进VDAC1表达，从而介导MIRI的发生发展，为心肌梗死临床治疗提供了潜在干预靶点。
Structural basis for substrate recognition in l-lysine 6-dehydrogenase from Geobacillus stearothermophilus by Cryo-EM.
L-赖氨酸6-脱氢酶（LysDH）可氧化脱氨L-赖氨酸的ε-氨基，因其高底物特异性被用于L-赖氨酸定量，但缺乏底物结合结构使其特异性分子基础一直不清楚。本研究利用冷冻电镜解析了嗜热菌Geobacillus stearothermophilus来源的LysDH（GstLysDH）无配体形式（2.9 Å）及与NAD+和L-赖氨酸复合物（2.5 Å）的结构。GstLysDH组装为四聚体，NAD+结合后发生整体构象转变。结构分析显示，L-赖氨酸的α-羧基和α-氨基由带相反电荷的残基协同配位，将ε-氨基朝向NAD+烟酰胺环，以最优结合模式锚定底物。该精确识别机制解释了酶对L-赖氨酸ε-氨基的严格特异性。与L-苯丙氨酸脱氢酶的比较结构分析提示，GstLysDH的氧化脱氨通过保守的氢化物转移机制进行。这些发现为LysDH及相关氨基酸脱氢酶的理性设计和工业应用建立了结构框架。
Integrating in situ single-particle cryo-electron microscopy with cryo-electron tomography for high-resolution structural biology in native cellular contexts.
单颗粒冷冻电镜已能解析纯化大分子组装体的原子分辨率结构。原位单颗粒冷冻电镜的进展将这一能力拓展至天然细胞环境中的近原子分辨率结构分析，但许多细胞靶标丰度低、结构异质且难以检测。冷冻电子断层扫描（cryo-ET）结合亚断层图平均可在保留三维细胞环境的同时原位可视化大分子组装体，但有限通量和分辨率限制了稀有或异质复合物的高分辨率分析。本综述讨论了样品制备、数据采集、图像处理和高分辨率精修方面的近期进展，这些进展提高了原位结构生物学的通量、灵敏度和分辨率。文章进一步强调，将原位单颗粒冷冻电镜与cryo-ET整合，可连接细胞水平可视化与近原子分辨率结构测定，为在天然细胞环境中研究动态大分子组装体提供了一个可扩展的框架。
SREBF2 promotes mitophagy and protects against ferroptosis via Cav-1-regulated PINK1/Parkin signaling in ischemic heart failure.
心肌梗死诱导的心力衰竭（MI-HF）是心血管死亡的主要原因，但其进展中涉及铁死亡的分子机制尚未完全阐明。本研究从GSE24519数据集中筛选差异表达基因并与铁死亡相关基因重叠，确定SREBF2为潜在靶点，并在人心力衰竭样本、MI-HF小鼠和氧糖剥夺（OGD）损伤的心肌细胞中检测其表达。通过小鼠体内过表达和细胞实验发现，SREBF2在MI-HF组织和OGD损伤心肌细胞中显著下调；过表达SREBF2可改善心功能、减少梗死面积和纤维化。机制研究显示，SREBF2通过降低ROS、Fe²⁺和MDA水平，恢复GSH和GPX4、下调ACSL4来抑制铁死亡，并通过改善线粒体膜电位、减少线粒体ROS和平衡线粒体动力学缓解线粒体功能障碍。SREBF2激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，是其抗铁死亡作用所必需。染色质免疫沉淀和拯救实验证实，SREBF2直接结合并转录激活Caveolin-1（Cav-1），后者介导下游线粒体自噬激活和铁死亡抑制；Cav-1敲低或线粒体自噬抑制可消除SREBF2诱导的线粒体保护和细胞保护。研究表明，SREBF2通过激活Cav-1/PINK1/Parkin轴促进线粒体自噬、抑制铁死亡，从而减轻MI诱导的心力衰竭，揭示了新的心脏保护机制，并提出SREBF2是心力衰竭的潜在治疗靶点。
[Proteomic and metabolomic profiling of the rat model of myocardial ischemia-reperfusion injury treated with electroacupuncture].
本研究旨在探讨电针（EA）对心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的保护作用及分子机制。将40只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组（I/R）、I/R合并电针组（ST36组）和I/R合并假电针组，通过结扎和再灌注左前降支冠状动脉建立MIRI模型，在ST36组的内关和足三里施加电针刺激。采用超声心动图、Evans blue-TTC双染色、ELISA及多组学技术评估疗效并分析分子特征。结果显示，电针显著减小心肌梗死面积、改善心脏收缩功能，降低血清IL-6、IL-1和TNF-α水平以及心肌组织中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达。差异蛋白质组学共鉴定6676个蛋白；模型组与假手术组间有187个差异表达蛋白，其中141个在电针干预后表达逆转，主要富集于线粒体自噬和凋亡相关信号通路。代谢组学筛选出454个差异代谢物，主要涉及鞘脂代谢和丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢通路。研究表明，电针通过抑制炎症反应并调节与心肌结构维持、能量代谢和细胞存活相关的信号通路，减轻大鼠MIRI心肌损伤；其治疗机制涉及多靶点和多通路协同调节，为MIRI的综合治疗提供了实验证据。
Targeting Mitochondrial Dysfunction with Mdivi-1 Confers Therapeutic Protection in a Mouse Model of Mustard Keratopathy
芥末角膜病由角膜暴露于硫芥或氮芥等化学战剂引起，可导致严重且常不可逆的视力丧失。目前缺乏有效针对潜在机制的治疗。本研究在体外细胞培养模型和小鼠体内模型中全面定义了氮芥诱导角膜损伤的线粒体机制。DNM1L（即Drp1）是线粒体定位的发动蛋白相关GTP酶，执行线粒体分裂并促进受损线粒体的自噬清除。通过互补的体外和体内模型，作者证明氮芥快速诱导过度的线粒体碎片化、生物能衰竭、膜去极化、氧化应激、细胞内酸化、线粒体自噬和凋亡性细胞死亡。用Mdivi-1药理学抑制DNM1L可保护线粒体结构和功能，恢复细胞代谢，减少氧化损伤，并显著改善氮芥暴露后的角膜上皮完整性和组织修复。这些发现确立了线粒体功能障碍是芥末角膜病的核心病理机制，并确定DNM1L介导的线粒体重塑是一个可药用的靶点，为线粒体靶向治疗作为芥末角膜病策略提供了临床前证据。
CD22+-apoptotic vesicles from cardiac fibroblasts provide endogenous cardioprotection against myocardial ischemia-reperfusion injury.
凋亡囊泡（ApoVs）介导细胞间通讯。心脏成纤维细胞（CFbs）在心肌缺血再灌注（MI/R）中发生凋亡，但其ApoVs对心肌细胞存活的作用尚不清楚。本研究从成纤维细胞条件培养基中分离CFbs-ApoVs，并通过透射电镜、纳米颗粒追踪分析和蛋白质印迹对其特性进行表征。结合生物信息学筛选和实验验证，鉴定出CD22+-CFbs-ApoVs亚型，且该亚型能高效归巢至心肌细胞。机制上，CD22+-CFbs-ApoVs中富集的miR-1246可有效抑制MI/R损伤心肌细胞中p53蛋白表达及p53从细胞核向线粒体的转位，挽救线粒体损伤并抑制心肌细胞凋亡。过表达miR-1246或抑制p53可增强CFbs-ApoVs对受损心肌细胞的保护作用。该研究揭示了凋亡心脏成纤维细胞通过ApoVs促进MI/R期间心肌存活的新细胞间通讯机制，并提示ApoVs具有对抗心肌缺血再灌注损伤的应用潜力。
Bioenergetic benefits and therapeutic potential of storable mitochondria.
线粒体移植是一种新兴的治疗策略，但传统分离方法因线粒体脆弱而需要新鲜组织，限制了临床应用。此前作者开发了一种从冷冻保存细胞库中回收高质量线粒体（MRC-Q）的新型分离方法。本研究表征了MRC-Q的生物学特征，并探究其在受体细胞内的行为和代谢影响。结果显示，MRC-Q在冷冻保存和复温后仍保持极高的外膜和内膜结构完整性、呼吸能力及高过氧化氢酶活性。将RFP标记的MRC-Q递送至人成纤维细胞和血管内皮细胞后，其被快速内吞为独立斑点，且不与内源性线粒体网络融合。MRC-Q处理显著增强细胞呼吸和ATP水平，并上调电子传递链组分和线粒体转录因子A（TFAM）的表达。此外，MRC-Q赋予细胞剂量依赖性的H2O2氧化应激抵抗能力。这些结果表明，MRC-Q不仅作为瞬时能量来源，还作为触发内源性线粒体生物发生的生物催化剂。该研究证明MRC-Q是下一代线粒体替代疗法的可扩展且有潜力的候选。
N-Stearoyltyrosine Attenuates Ischemia-Reperfusion Injury by Inhibiting Caspase-Dependent Apoptosis and PARP-1/AIF-Mediated Parthanatos.
脑缺血再灌注（I/R）损伤通过caspase依赖性凋亡和parthanatos（一种聚ADP-核糖聚合酶1（PARP-1）/凋亡诱导因子（AIF）介导的非caspase依赖性通路）诱导神经元死亡。同时抑制这些通路可能提供增强的神经保护。N-硬脂酰酪氨酸（NsTyr）是内源性大麻素anandamide的合成类似物，在多种模型中具有神经保护作用，但其在大脑中动脉闭塞（MCAO）中的效果和机制尚不清楚。本研究采用神经元氧糖剥夺/复氧（OGD/R）和大鼠MCAO模型评价NsTyr的神经保护作用。结果显示，NsTyr在体外和体内模型中均显著提高神经元存活率、减少凋亡并改善认知缺陷。机制上，NsTyr保护线粒体完整性，维持Bcl-2/Bax平衡，抑制细胞色素c释放和caspase-3激活，并抑制AIF核转位；同时，NsTyr减弱PARP-1过度激活，保存NAD⁺和ATP水平，从而抑制parthanatos。这些发现表明，NsTyr通过维持线粒体完整性双重抑制caspase依赖性凋亡和PARP-1/AIF介导的parthanatos，从而对I/R损伤发挥强效神经保护作用，支持其作为缺血性卒中治疗候选药物的潜力。
Kaempferol alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury by activating the Nrf2/GPX4 signaling pathway to inhibit ferroptosis.
心肌缺血再灌注损伤（MIRI）仍是再灌注治疗后心肌功能障碍的主要原因，有效的药物干预有限。铁死亡在MIRI发病机制中发挥关键作用。本研究探讨了天然黄酮类化合物山奈酚是否通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的铁死亡防御来保护MIRI。在雄性C57BL/6小鼠左前降支冠状动脉结扎/再灌注模型中，山奈酚减少了心肌梗死面积，保留了心脏收缩功能，降低了血清心肌损伤标志物，并减轻了心肌纤维化和凋亡。在H9c2心肌细胞缺氧/复氧（HR）模型中，山奈酚提高了细胞活力，降低了cleaved caspase-3和cleaved PARP的表达。机制上，山奈酚恢复了抗氧化能力，减轻了脂质过氧化和铁过载，并维持了线粒体膜电位。非靶向代谢组学显示，山奈酚调节了谷氨酸/谷氨酰胺代谢、甘油磷脂代谢和谷胱甘肽相关通路。此外，山奈酚可逆转MIRI/HR诱导的Nrf2、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和GPX4的抑制，抑制RAS选择性致死3（RSL3）诱导的铁死亡，并增加Nrf2 Ser40位点的磷酸化。分子对接分析提示山奈酚可能与其阻遏蛋白的Nrf2结合口袋相互作用。重要的是，Nrf2抑制剂ML385显著削弱了山奈酚的保护和抗铁死亡作用。总之，这些发现表明山奈酚通过激活Nrf2/GPX4相关抗氧化信号抑制铁死亡，减轻凋亡，减少心肌结构损伤，从而保护心脏功能。
Luhong formula attenuates cardiomyocyte hypoxia/reoxygenation injury in vitro through SLC7A11-mediated ferroptosis.
本研究探讨鹿红方（LHF）是否抑制心肌细胞缺氧/复氧（H/R）诱导的铁死亡及其机制。对H9c2细胞进行H/R损伤，并用LHF提取物、地尔硫卓（阳性对照）或Fer-1（铁死亡抑制剂）处理。CCK-8、比色法和透射电镜显示，LHF显著提高细胞活力，减少LDH释放，恢复SOD活性和GSH含量，并减轻线粒体损伤。FerOrange染色和C11-BODIPY流式细胞术显示，LHF降低细胞内Fe2+水平和脂质ROS积累。免疫荧光和Western blot显示LHF上调GPX4表达，效果与Fer-1和地尔硫卓相当。利用SLC7A11过表达和沉默稳定细胞系，发现SLC7A11过表达模拟LHF的保护作用，而沉默则部分逆转。免疫共沉淀证实H/R增加SLC7A11泛素化，而LHF减少该修饰，从而稳定SLC7A11蛋白。总之，LHF与减少SLC7A11泛素化相关，进而上调GPX4并阻断铁死亡，减轻心肌细胞H/R损伤。这些发现为LHF对SLC7A11蛋白稳定性的潜在调节作用提供了初步证据，但蛋白半衰期的直接测量和详细的泛素拓扑结构仍需进一步研究。这些发现表明，LHF至少部分通过SLC7A11/GPX4通路抑制H9c2细胞中H/R诱导的铁死亡，这可能有助于其心脏保护作用。
Mitochondria as a therapeutic platform in inflammatory and degenerative disorders: mechanisms, biomarkers, and translational challenges.
线粒体功能障碍已成为炎症和退行性疾病中的共同致病机制，不仅是被动后果，更是组织损伤、免疫失调和修复受损的主动放大器。常见线粒体异常包括活性氧过量产生、氧化磷酸化受损、线粒体自噬缺陷、分裂-融合动力学改变，以及线粒体损伤相关分子模式释放，尤其是无细胞线粒体DNA，其既是促炎介质，也是潜在循环生物标志物。这些变化形成自我强化网络，线粒体应激促进先天免疫激活、维持炎症信号并加速脆弱组织的结构或功能衰退。线粒体靶向药理学发展迅速，涵盖靶向细胞器的抗氧化剂、线粒体质量控制调节剂、生物发生或代谢增强剂、纳米递送平台以及新兴线粒体替代策略。尽管机制上有吸引力且临床前数据令人鼓舞，但临床转化仍受限于缺乏经过验证的药效学标志物、对疾病内型理解不完整、组织靶点参与不一致、富含线粒体区室的递送障碍以及动物模型对人类疾病预测价值低。cf-mtDNA及相关线粒体特征日益受到关注，用于患者分层、表型分型和治疗监测，但检测标准化仍未解决。本综述聚焦线粒体功能障碍与疾病进展的核心机制，并探讨生物标志物开发及主要转化障碍。纳米技术和线粒体替代等新兴方法作为补充策略加以讨论，而非本综述的主要焦点。
Condition-dependent role of VDAC1 oligomerization in doxorubicin-induced mitochondrial iron dysregulation.
阿霉素（DOX）诱导的心脏毒性密切关联线粒体铁过载和氧化应激。尽管电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）寡聚化通常被视为促凋亡事件，但其在铁驱动的线粒体应激中的作用尚不明确。本研究在DOX心脏毒性模型中考察了VDAC1寡聚化的药理学和遗传学调控效应。DOX增加线粒体Fe2+积累、活性氧产生和线粒体呼吸损伤，同时伴随VDAC1寡聚化增强。使用VBIT-4药理学抑制VDAC1寡聚化意外地加剧了线粒体铁积累、氧化应激和呼吸功能障碍。相反，抗泛素化VDAC1突变体（K53R/K274R）尽管寡聚化增加，却显著减轻了线粒体Fe2+积累、ROS产生和线粒体呼吸损伤。这些发现表明，仅仅寡聚体丰度并不决定线粒体功能障碍，说明在铁驱动的氧化应激下，VDAC1重塑的定性状态的重要性。本研究提示VDAC1寡聚化在DOX心脏毒性中具有条件依赖性作用，并强调线粒体外膜重塑是潜在治疗靶点。
NAD⁺ or β-Hydroxybutyrate Each Protects Against Tachypacing-induced Metabolic Remodeling Through Regulation of Mitophagy in HL-1 Cardiomyocytes.
心房颤动与代谢重塑和线粒体功能障碍相关，导致能量产生受损、氧化应激和结构改变。因此，靶向代谢途径可能提供治疗益处。我们先前发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和β-羟基丁酸（BHB）可保护起搏诱导的收缩功能障碍，但其对线粒体和代谢重塑的影响尚不明确。本研究对心房心肌细胞施加快速电刺激以模拟房颤相关应激，并用NAD+、BHB或对照处理。通过转录组分析、蛋白表达和成像评估脂肪酸氧化、糖酵解和脂质积累相关代谢变化；通过葡萄糖消耗和乳酸产生测定糖酵解活性；通过高分辨呼吸测定线粒体功能；还检测了线粒体自噬标志物和NLRP3炎症小体激活。快速起搏诱导的代谢重塑表现为脂肪酸氧化及脂肪酸氧化相关的线粒体呼吸减少、糖酵解增强、氧化应激和脂滴积累、线粒体自噬受损以及NLRP3相关炎症信号激活。NAD+或BHB处理减弱了其中许多变化，并部分恢复线粒体呼吸能力和代谢平衡。值得注意的是，敲低线粒体自噬相关蛋白（线粒体融合素2、PTEN诱导激酶1和Parkin）导致收缩功能障碍，并减弱两种处理对心肌细胞收缩功能的保护作用，提示线粒体自噬可能介导这些化合物的功能益处。这些发现表明，线粒体和代谢重塑与快速起搏诱导的细胞功能障碍及线粒体自噬密切相关，并提示代谢干预可能部分通过维持线粒体自噬来保护心肌细胞功能。
Protonophore uncouplers and the decoupler α,ω-hexadecanedioic acid relieve the succinate-induced blockade of glutamate and malate oxidation in the resting state (state 4).
理论和实验研究表明，在缺乏ATP合成的静息态（state 4）下，肝线粒体氧化琥珀酸与谷氨酸和苹果酸的混合物时，与单独氧化琥珀酸一样，仅复合物III和IV参与质子动力产生，而复合物II不泵出质子。因此，琥珀酸氧化可能通过诱导复合物I的逆向电子传递（RET）并抑制NADH氧化，从而抑制谷氨酸和苹果酸的氧化。琥珀酸对阻断谷氨酸和苹果酸氧化产生半最大效应的浓度为220 ± 25 µM，与生理条件下各种器官和组织中的浓度相符。质子载体解偶联剂FCCP、棕榈酸和鹅去氧胆酸，在刺激呼吸不超过两倍的条件下，可缓解琥珀酸对谷氨酸和苹果酸氧化的抑制。去偶联剂α,ω-十六碳二酸（HDA）在刺激线粒体呼吸1.5倍时，也能缓解琥珀酸的抑制作用。值得注意的是，与质子载体解偶联剂不同，HDA的这种效应可能与呼吸链复合物III转换为空转模式有关。在谷氨酸和苹果酸氧化（即正向电子传递）过程中，质子载体解偶联剂FCCP、棕榈酸和鹅去氧胆酸抑制肝线粒体H2O2生成，而HDA无效。在琥珀酸及琥珀酸与谷氨酸和苹果酸混合物氧化（即逆向电子传递）过程中，质子载体解偶联剂和HDA对H2O2生成的抑制程度大致相当。作者认为，上述解偶联剂和HDA的这种效应可能与其抑制RET有关，并由此缓解琥珀酸对谷氨酸和苹果酸氧化的抑制。本研究证明，生理浓度琥珀酸足以主导电子流，经典和天然解偶联剂以及去偶联剂HDA可以通过不同机制逆转这一效应。
Metabolic crisis and TRPM4 activation cause QT prolongation in TANGO2 deficiency disorder.
目的：TANGO2缺陷病（TDD）由TANGO2双等位基因致病性变异引起，与脂肪酸氧化受损和代谢危象相关，常触发QT延长和心律失常。本研究旨在探讨TDD中QT延长和心律失常的机制。方法与结果：用CRISPR/Cas9生成携带TANGO2外显子3-9缺失的人诱导多能干细胞心肌细胞（hiPSC-CMs），在葡萄糖或棕榈酸盐条件下检测线粒体耗氧率、ATP/ADP比值和动作电位。研究还报告一例TDD患者，QT延长和心律失常对维拉帕米或B族维生素补充有良好反应。在含葡萄糖培养基中，对照与TANGO2缺陷心肌细胞的生能功能相当；但以棕榈酸盐为底物时，TANGO2缺陷心肌细胞ATP生成速率和ATP/ADP比值显著降低，禁食24小时可加重，维生素B5和B9处理2周可预防。代谢危象期间，TANGO2缺陷心肌细胞出现动作电位延长，细胞内递送Mg-ATP或肌酸激酶可预防；维拉帕米通过恢复ATP/ADP比值和钙处理预防动作电位延长。代谢危象上调TRPM4，TRPM4 siRNA或药理阻断可预防动作电位延长而不改善能量缺陷。结论：提示ATP缺乏、TRPM4激活与动作电位延长之间存在机制联系；治疗性靶向TRPM4可能有助于预防TDD危象中的QT延长和心律失常。
Syntabulin promotes heart failure by enhancing SR-mitochondria tethering and impairing mitofission.
目的：线粒体功能障碍是心力衰竭（HF）的关键驱动因素。Syntabulin（SYBU）在神经系统中作为线粒体外膜的运动接头蛋白，最近被认为是HF相关基因，但其在心脏中的功能尚不清楚。方法与结果：通过主动脉缩窄在小鼠中诱导压力超负荷性心肌肥厚和心衰，并用苯肾上腺素（PE）刺激新生大鼠心室肌细胞。SYBU在肥厚小鼠心脏和扩张型心肌病患者心脏中表达显著增加。通过心肌肌钙蛋白T启动子驱动的重组腺相关病毒实现心脏特异性SYBU过表达，在肥厚条件下导致心肌细胞死亡增加和心衰恶化；而SYBU敲低减轻PE诱导的心肌细胞损伤。结构照明显微镜和线粒体相关内质网膜组分分析显示SYBU定位于内质网-线粒体接触位点。SYBU通过与Ryanodine受体2和肌浆/内质网Ca2+-ATPase相互作用增强肌浆网-线粒体连接，导致线粒体Ca2+过载和呼吸能力受损。过量的线粒体Ca2+触发内质网应激和蛋白激酶A激活，诱导Drp1 Ser637磷酸化，最终破坏线粒体分裂和线粒体自噬。结论：SYBU通过增加肌浆网-线粒体连接、损害线粒体分裂和自噬，诱导心肌细胞损伤，从而促进心衰；靶向SYBU及其下游通路可能成为压力超负荷性心肌肥厚心衰的治疗策略。
Klotho-Derived Peptide 1 Protects against Acute Kidney Injury by Directly Targeting Mitochondrial ATAD3A.
急性肾损伤（AKI）是临床综合征，发病率和死亡率高，目前无有效治疗。衰老与Klotho蛋白下降相关，是AKI发生和进展的独立危险因素。本文报道Klotho衍生肽1（KP1）——一种能够重现Klotho肾脏保护潜能的小肽，在顺铂或缺血再灌注诱导的AKI小鼠模型中有效发挥保护作用。KP1治疗可改善肾功能、减轻结构损伤、抑制肾小管细胞凋亡并保持线粒体完整性。机制上，KP1通过内吞进入肾近端小管上皮细胞，直接靶向线粒体蛋白ATP酶家族AAA结构域蛋白3A（ATAD3A），阻止其降解并维持其功能。ATAD3A通过与缺氧诱导基因1结构域家族成员2A（HIGD2A）相互作用并维持其在线粒体内的表达和功能，在损伤后阻止细胞色素c释放并抑制caspase激活，从而减轻肾小管细胞凋亡。综上，KP1通过直接靶向并维持线粒体完整性，是AKI的潜在治疗药物，也为线粒体功能障碍相关疾病的新治疗策略奠定基础。
Rebalancing mitochondrial dynamics restores succinate dehydrogenase activity and reduces succinate release in hepatocellular carcinoma.
背景：癌细胞中线粒体动力学失调扰乱线粒体功能和代谢，促进癌症进展。其对电子传递链、氧化磷酸化、氧化还原平衡和糖酵解的影响已被充分认识，但对三羧酸循环活性的影响尚不清楚。本研究假设过度线粒体碎片化抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）表达，导致琥珀酸蓄积和分泌。方法：在人类肝细胞癌（HCC）细胞模型、小鼠异种移植瘤模型、人HCC肿瘤组织和患者血清中验证；采用Drp1基因抑制和药理抑制检测对SDH表达和琥珀酸水平的影响；在异种移植瘤模型中评估Drp1药理抑制剂Mdivi-1的作用；在Huh7细胞中评估琥珀酸对线粒体动力学的影响。结果：线粒体分裂和融合蛋白失衡，碎片化增加，与SDH表达降低和琥珀酸增加相关。人HCC肿瘤组织中SDHB mRNA降低，SDHB高表达与更好的总生存和无复发生存相关；HCC患者血清琥珀酸升高。Drp1基因抑制或药理抑制可恢复SDH并减少琥珀酸；Mdivi-1可减少异种移植瘤模型的肿瘤生长和肺转移，与p-Drp1降低、SDHB增加相关。向Huh7细胞加入琥珀酸可增强Drp1介导的线粒体碎片化，琥珀酸抗体则可阻断；SDHB过表达通过降低琥珀酸抑制Drp1激活和碎片化，SDHB沉默则增强。提示SDH/琥珀酸对线粒体碎片化存在正反馈调节。结论：线粒体碎片化-SDH-琥珀酸调节环在HCC生长和转移中起重要作用，可能成为新药开发靶点。
MBD1-Mediated SDHD Methylation Aggravates Preeclampsia Progression via Triggering Mitochondrial Dysfunction.
先兆子痫（PE）是一种严重的妊娠特异性高血压疾病，发病机制尚不明确。滋养细胞线粒体功能障碍与PE有关。本研究旨在探讨琥珀酸脱氢酶复合物D亚基（SDHD）在PE中的功能机制。获取PE患者和正常血压孕妇的胎盘组织；在HTR-8/Svneo细胞中诱导缺氧/复氧（H/R）损伤，并通过降低子宫灌注压（RUPP）手术建立先兆子痫样大鼠模型。使用CCK-8、EdU、划痕愈合和Transwell实验评估细胞活力、增殖、迁移和侵袭；通过ROS产生、膜电位、耗氧率、mtDNA拷贝数和电子传递链复合物活性评估线粒体功能；用免疫共沉淀和染色质免疫沉淀检查相互作用，用甲基化特异性PCR评估SDHD启动子甲基化。结果显示：SDHD在人PE胎盘和H/R诱导的HTR-8/Svneo细胞中表达下调。SDHD过表达改善H/R诱导的线粒体功能障碍，恢复细胞增殖、迁移和侵袭，并减轻RUPP大鼠的疾病特征。机制上，MBD1招募DNMT1至SDHD启动子，导致SDHD转录抑制；MBD1敲低导致的线粒体功能和滋养细胞行为受损可被SDHD缺失逆转。结论：MBD1招募DNMT1增强SDHD启动子甲基化并抑制其表达，从而诱导线粒体功能障碍和滋养细胞功能异常，最终促进PE进展。