本期文献
NAMPT activation protects against myocardial ischemia/reperfusion injury via FSP1-CoQ10 ferroptosis defense.
背景：心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）以代谢紊乱、氧化应激、线粒体功能障碍和调节性细胞死亡为特征；NAMPT是NAD+补救途径的限速酶，参与氧化还原代谢。方法：建立大鼠心肌缺血/再灌注和H9C2缺氧/复氧模型，用P7C3和FK866调控NAMPT活性，并通过FSP1缺失、敲低、过表达及CoQ10补充探讨下游机制。结果：NAMPT激活改善心功能、减小梗死面积、减轻心肌损伤；在体内外恢复NAD+/NADH和NADP+/NADPH平衡，减少ROS、脂质过氧化和铁过载，保护线粒体膜电位和超微结构。FSP1缺失或敲低削弱NAMPT激活的抗铁死亡和线粒体保护作用，而FSP1过表达或CoQ10补充在NAMPT抑制下部分挽救损伤。结论：NAMPT激活通过恢复氧化还原稳态并维持FSP1/CoQ10介导的铁死亡防御减轻MIRI，可能涉及NAD(P)H依赖的代谢耦联，提示NAMPT-FSP1/CoQ10轴是心肌保护的潜在代谢靶点。
Ttyh3 ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury by activating Akt1 signaling to suppress apoptosis.
背景：心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）是心血管治疗难题，心肌细胞凋亡的分子机制尚不完全清楚。方法：在体内和体外心肌缺血/再灌注及缺氧/复氧模型中研究Ttyh3的作用及机制。结果：损伤后Ttyh3表达显著下调；小鼠中AAV9介导的Ttyh3过表达改善心功能（提高EF和FS）、减小梗死面积，并减轻线粒体功能障碍和凋亡，抑制Bax/cleaved caspase-3、上调Bcl2；体外缺氧/复氧模型结果一致。机制上，Ttyh3与Akt1相关并增强Akt1磷酸化，AKT抑制基本消除Ttyh3的保护作用；Ttyh3调控伴侣蛋白亚基Cct3，沉默Cct3可逆转Ttyh3诱导的Akt1磷酸化和心脏保护，提示Ttyh3-Cct3-p-Akt1轴在减轻凋亡和缺血/再灌注损伤中居中。结论：Ttyh3通过Cct3调节Akt1信号，是减轻MIRI驱动的心肌细胞凋亡和线粒体损伤的潜在治疗靶点。
Strategies for time-resolved cryogenic electrontomography of transient cellular processes.
冷冻电子断层扫描（cryo-ET）可从冷冻水合细胞和组织中获取分子尺度信息，每个断层图代表玻璃化时选定的细胞体积。时间分辨cryo-ET旨在通过将玻璃化状态与特定扰动或瞬时细胞事件阶段相关联，建立细胞过程的结构描述；这要求相关状态可由实验扰动可重复产生，或在断层扫描前可靠识别，并以足够数量采样以进行比较。本文概述了将时间信息引入细胞cryo-ET实验的四条实验路线，讨论各路线提供可靠结构和时间数据的条件，并指出所有方法共有的解释挑战。时间分辨cryo-ET是一个发展中的领域，有望为其他结构方法难以获取的瞬时细胞过程提供机制性见解。
Design, synthesis, and biological evaluation of a multi-layer-linked idebenone derivative targeting mitochondrial dysfunction and neuroinflammation for ischemic stroke.
缺血性脑卒中由缺血/再灌注期间的氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症驱动；艾地苯醌虽有抗氧化潜力，但疗效欠佳限制其临床应用。本研究报道了一种新型多层连接艾地苯醌衍生物（化合物8）的设计、合成和生物学评价，该化合物将氧化还原活性药效团引入刚性三维骨架，并通过双Suzuki-Miyaura偶联合成。生物学研究显示，化合物8在谷氨酸损伤的HT22细胞中较艾地苯醌具有显著更强的神经保护活性，且细胞毒性更低；机制上抑制线粒体ROS产生、维持线粒体膜电位并恢复ATP水平。在小鼠脑缺血/再灌注损伤模型中，化合物8显著减小梗死体积并改善神经功能结局。多组学分析进一步显示，化合物8部分通过抑制SerpinA3N/NF-κB信号轴和抑制星形胶质细胞活化来减轻神经炎症。结论：对艾地苯醌进行多层分子工程可增强其药理特性，是开发靶向线粒体功能障碍和神经炎症的神经保护剂的潜在策略。
Dysregulated Ribonucleoprotein Granules Impair Mitochondrial Function in RBM20-Related Dilated Cardiomyopathy.
背景：RBM20致病变异导致严重扩张型心肌病；功能缺失（LoF）变异破坏剪接，新功能获得（GoF）变异还将RBM20错误定位至细胞质核糖核蛋白颗粒，并与更侵袭性疾病相关，但其驱动心脏功能障碍的机制未知。方法：利用小鼠模型中的Rbm20 GoF和LoF变异，进行蛋白质组学分析、蛋白溶解度检测、线粒体呼吸和钙流分析以及超微结构成像，并用人诱导多能干细胞来源心脏类器官验证变异特异性表型。结果：Rbm20 GoF而非LoF变异引起可溶性线粒体蛋白转录后下调，包括钙外排调节因子TMEM65，并降低线粒体膜蛋白溶解度；电镜显示线粒体增大伴嵴结构紊乱；功能分析证实GoF模型氧化磷酸化受损、线粒体膜电位降低和钙处理异常；人心脏类器官重现这些发现，表明细胞质错误定位而非剪接缺陷驱动线粒体功能障碍。结论：RBM20细胞质错误定位通过降低线粒体蛋白丰度破坏线粒体功能，导致氧化磷酸化失败和线粒体钙处理异常；该机制可区分RBM20 GoF与LoF变异，并可能解释GoF患者更严重的心力衰竭表型。
Yiqi Huoxue Lishui-based Optimized New Shengmai Powder ameliorates myocardial injury in rats with post-myocardial infarction heart failure by inhibiting oxidative stress-mediated ferroptosis via the cyclic guanosine monophosphate-protein kinase G-glutathione peroxidase 4 axis.
该研究探讨优化新升脉散（ONSMP）对心肌梗死后心力衰竭（PMI-HF）大鼠心肌损伤的保护作用及机制。采用左前降支结扎建立大鼠PMI-HF模型，给予ONSMP或溶剂，并通过超声心动图、组织学、线粒体超微结构、铁死亡标志物、无标记定量蛋白质组学及cGMP-PKG-GPX4轴和氧化还原指标检测进行评估。结果显示，ONSMP明显改善左心室收缩功能，减轻心肌肥大、纤维化和结构损伤，并减少铁死亡，表现为线粒体形态相对保留和铁依赖性脂质过氧化减轻。机制上，ONSMP激活cGMP-PKG-GPX4轴，增加AKT1、eNOS、PKG1和STAT3磷酸化，上调GPX4，升高cGMP、NO和GSH，降低MDA、4-HNE和脂质过氧化物。结论认为，ONSMP至少部分通过激活cGMP-PKG-GPX4轴、抑制心肌铁死亡和恢复氧化还原稳态来改善PMI-HF大鼠心功能并减轻心肌损伤。
Chikusetsu saponin IVa mitigates septic cardiac injury by targeting DRP1 to suppress mitochondrial damage and NLRP3 inflammasome activation.
该研究评估积雪草苷IVa（CHS）对脓毒症心肌损伤的治疗潜力及机制。采用LPS和盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症小鼠模型，通过超声心动图和病理学分析CHS效应，并结合网络药理学、有限酶解质谱、免疫荧光、共免疫沉淀和电镜解析机制与靶点。结果显示，CHS减轻LPS诱导的心脏损伤和功能障碍，抑制NLRP3上调、Caspase-1激活、GSDMD切割及焦亡。LiP-MS和微量热泳动确定DRP1为CHS直接结合蛋白，CETSA和DARTS显示CHS提高DRP1的蛋白水解和热稳定性。CHS或DRP1抑制剂Mdivi1可阻断LPS-ATP刺激的DRP1磷酸化，减少线粒体碎片化和ROS过量产生；CHS减少NLRP3-TXNIP相互作用和炎症小体组装，降低细胞膜破裂和焦亡，而DRP1过表达产生相反效应。研究提示CHS通过靶向DRP1介导的线粒体动力学和NLRP3炎症小体，是脓毒症心肌病的潜在治疗候选药物。
Buyang Huanwu decoction promotes neurological recovery after ischemic stroke by activating the Akt/PAK5/SNPH axis to enhance mitochondrial recruitment and axonal remodeling.
该研究探讨补阳还五汤（BHD）促进缺血性卒中后神经恢复的分子和细胞机制。采用HPLC-UV表征BHD主要化学成分，以小鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）建立缺血性卒中模型，通过Longa评分、圆筒试验、平衡木试验评估功能恢复，并用TTC、HE、TUNEL、Nissl染色、电镜和激光散斑对比成像评估脑损伤。机制研究采用网络药理学、RNA测序、免疫组化、Western blot、免疫荧光、共免疫沉淀、分子对接和表面等离子体共振。结果显示，BHD通过增强轴突重塑减轻卒中后神经功能缺损，降低梗死体积，减少神经元凋亡，维持缺血脑内神经元完整性，并改善线粒体功能和能量代谢，表现为ATP升高和线粒体超微结构正常化；同时增加线粒体向轴突区室的募集。机制上，BHD触发PAK5/SNPH信号级联，增加线粒体向受损轴突的募集并促进轴突修复，该过程由Akt介导；抑制Akt可废除BHD的神经保护和线粒体募集作用。结论认为，BHD通过激活Akt/PAK5/SNPH通路促进线粒体向受损轴突募集和轴突重塑，从而增强卒中后神经恢复。
[Mechanism of "biaoben acupoint combination" electroacupuncture pretreatment in alleviating cardiomyocyte cuproptosis in rats with myocardial ischemia-reperfusion injury].
该研究观察“标本配穴”电针预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤（MIRI）中心肌细胞铜死亡的影响并探讨机制。将雄性SD大鼠分为假手术、模型、elesclomol、电针预处理及电针预处理+elesclomol组；电针取双侧“内关”“足三里”和“关元”，连续波2 Hz，每次20 min，每日1次，连续7天；第8天除假手术组外结扎左前降支造模，造模前30 min部分组腹腔注射elesclomol 5 mg/kg。采用TTC染色测心肌梗死面积，HE染色观察缺血区心肌形态，透射电镜观察线粒体超微结构，ELISA检测线粒体呼吸链复合物，Western blot检测Cp、FDX1、DLST和DLAT蛋白。结果显示，模型组梗死面积及Cp、FDX1、DLST、DLAT表达升高，呼吸链复合物Ⅰ–Ⅳ表达降低；电针预处理组上述铜死亡相关蛋白和梗死面积降低，呼吸链复合物Ⅰ–Ⅳ升高。elesclomol组Cp和FDX1升高；电针预处理+elesclomol组较模型组铜死亡相关蛋白降低、复合物Ⅰ–Ⅳ升高，但较电针组损伤更重。与模型组和elesclomol组相比，电针组和电针+elesclomol组心肌线粒体排列紊乱、水肿和外膜破裂改善，电针组改善更明显。结论认为，“标本配穴”电针预处理可减轻MIRI大鼠心肌细胞和线粒体结构损伤，增强线粒体呼吸链复合物Ⅰ–Ⅳ表达，并通过抑制elesclomol诱导的心肌细胞铜死亡减轻MIRI。
Diesel exhaust particles induce a two-stage program of myocardial oxidative stress involving NADPH oxidases and mitochondrial dysfunction: Modulation by CeO2 nanoparticles.
该研究探讨柴油尾气颗粒（DEP）暴露后大鼠心肌活性氧（ROS）的来源和时间调控，以及二氧化铈纳米颗粒（CeO₂NP）的作用。雄性和雌性SD大鼠接受含或不含DEP的气管内灌注1或3周，并联合或不联合CeO₂NP；用RT-PCR和化学发光分析ROS产生酶和解毒酶的表达与活性，并检测离体心脏线粒体在基础和苹果酸/谷氨酸条件下的氧耗和ROS产生。结果显示，DEP暴露引起NADPH氧化酶（NOX）亚型短暂的早期上调，1周后线粒体NOX活性增加，并伴随线粒体抗氧化酶硫氧还蛋白还原酶2持续下调。3周后，DEP降低肌膜下和肌原纤维间线粒体的柠檬酸合酶活性及线粒体DNA拷贝数，提示线粒体含量减少，并增加线粒体ROS产生，尤其在复合物I依赖呼吸时。CeO₂NP治疗改善NOX4上调，保留线粒体含量并减弱线粒体ROS生成。结论支持DEP诱导心肌氧化应激的“两次打击”模型，即早期NOX表达和活性增加，随后持续线粒体ROS产生；氧化还原活性生物相容性纳米材料可能减轻空气污染诱导的心脏损伤。
Stabilization of the PP2A-B56α complex overcomes venetoclax-azacitidine resistance by impairing OXPHOS in AML.
细胞代谢重编程与急性髓系白血病（AML）患者对venetoclax-阿扎胞苷（Ven-Aza）联合治疗耐药及复发相关。耐药细胞更依赖氧化磷酸化（OXPHOS）供能。本研究利用无偏多组学方法及遗传和药理学工具，在疾病相关AML模型中界定肿瘤抑制因子PP2A-B56α复合物在OXPHOS调控和治疗反应中的关键作用。使用新型PP2A分子胶激活剂RPT04402特异性稳定PP2A-B56α异源复合物，可降低治疗耐药AML细胞的OXPHOS水平，并改善Ven-Aza敏感和耐药AML细胞系、原代细胞及体内模型的治疗反应。
UA-30 ameliorates motor deficits through RalA-mediated mitophagy in ALS mice.
肌萎缩侧索硬化（ALS）是以进行性运动神经元丢失、骨骼肌萎缩、瘫痪并最终死亡为特征的神经退行性疾病；线粒体功能障碍在其发病中起关键作用，但机制不明且有效治疗策略有限。本研究开发了直接靶向RalA的小分子抑制剂UA-30，并探索其治疗ALS的潜力。在SOD1G93A ALS小鼠出现运动缺陷后经口灌胃给药6周，UA-30延长寿命并改善运动功能，减轻运动神经元丢失、神经炎症、纤维化和线粒体功能障碍，表现为能量恢复、氧化应激降低和线粒体自噬增强。机制上，UA-30抑制RalA活性，调节ERK/FOXO3a信号，抑制FOXO3a经泛素-蛋白酶体途径降解，增强FOXO3a稳定性，并上调该ALS小鼠模型中线粒体自噬相关基因表达。过表达持续激活型RalA（RalAG23V）或Mdivi-1处理可消除UA-30的有益效应。
Nitroxyl relieves acute kidney injury by suppressing SLC31A1-mediated cuproptosis in renal tubular epithelial cells.
铜死亡是一种铜依赖的程序性细胞死亡形式，参与急性肾损伤（AKI）发病。硝酰（HNO）是NO的单电子还原和质子化形式，是新兴的细胞功能调节因子，但其在AKI中调节铜死亡的作用尚不清楚。本研究用HK-2细胞缺氧/复氧（HR）模型和小鼠肾缺血再灌注（IR）损伤模型，探讨HNO对铜死亡的作用。结果显示，HNO供体Angeli's salt（AS）可减轻小鼠肾IR损伤中的氧化应激、细胞凋亡和炎症，并改善肾功能；AS预处理可减少HR诱导的HK-2细胞活力损伤、凋亡、ROS形成和线粒体功能障碍。HNO通过下调FDX1和LIAS蛋白表达、抑制铜蓄积来减少铜死亡；铜离子载体Elesclomol可消除HNO的肾脏保护作用。机制上，HNO促进铜转运体SLC31A1的溶酶体定位和降解，从而缓解肾小管上皮细胞铜死亡；SLC31A1过表达可阻断HNO对细胞损伤和铜死亡的作用。
Prenatal e-cigarette exposure reprograms the cardiac proteome and increases ischemia susceptibility in a sex-dependent manner†.
产前电子烟暴露与子代不良心血管结局相关，但分子机制不明。本研究使用妊娠期电子烟气溶胶暴露大鼠模型，结合定量LC-MS/MS蛋白质组学及KEGG、GO、PPI和eggNOG分析，发现新生儿心脏蛋白质组发生显著且具性别二态性的改变。产前电子烟暴露后发育心脏出现广泛线粒体和代谢失调。雄性后代富集氧化磷酸化、三羧酸循环和呼吸链组装通路，提示线粒体能量代谢紊乱；雌性后代则表现为线粒体伴侣蛋白（Hspa9、Hspa4）和核糖体蛋白（Rps11、Rpl11、Rps3）显著失调，提示蛋白质稳态和翻译能力受损。PPI和KEGG分析进一步显示对心肌收缩力、心肌病进展和心肌应激耐受重要的信号和结构蛋白网络发生性别依赖性扰动：雄性主要改变肌节、结构和代谢蛋白，雌性则广泛破坏GPCR/cAMP/PKA调控通路。这些生命早期蛋白质组改变转化为成年期功能缺陷：雄性基线心功能受损且缺血/再灌注损伤加重，雌性基线功能保留但对缺血/再灌注应激易感性增高。
Targeting metabolic reprogramming in persister cancer cells: Emerging insights and therapeutic opportunities.
持留癌细胞（PCCs）是抗癌治疗后存活的短暂肿瘤亚群，进入药物耐受状态，具有增强的应激耐受和显著代谢适应。与遗传耐药克隆不同，PCCs依赖由线粒体中心协调的可逆代谢适应，使其能根据环境在糖酵解和氧化磷酸化之间切换，增强脂肪酸氧化，重编程氨基酸代谢，并通过自噬介导营养回收。这些适应共同维持能量和氧化还原稳态，使PCCs逃避凋亡和铁死亡。这些独特代谢特征是可治疗利用的脆弱点，可在稳定遗传耐药出现前靶向。该综述系统阐述不同恶性肿瘤中PCCs的代谢可塑性，强调线粒体作为整合枢纽的作用，并讨论利用这些脆弱点的新兴策略，提供通过靶向代谢持留预防获得性耐药的概念框架。
Pholidota chinensis Lindl alleviates diabetic kidney disease by restoring mitochondrial dynamics and promoting mitophagy.
该研究评估Pholidota chinensis Lindl（石仙桃）是否可通过双重调控线粒体动态重塑和线粒体自噬流来改善糖尿病肾病（DKD）中的线粒体功能。体内采用单侧肾切除联合链脲佐菌素诱导DKD大鼠模型，检测肾功能、组织病理、炎症和纤维化标志物以及线粒体分裂-融合和自噬相关蛋白；体外采用AGEs处理的HK-2细胞，通过腺病毒mCherry-GFP-LC3B、JC-1、ROS和ATP检测评估自噬流与线粒体功能。结果显示，P. chinensis具有肾脏保护作用，可减轻肾脏炎症和纤维化，改善线粒体动态（Mfn1、Opa1升高，Drp1、Fis1降低），激活PINK1/Parkin通路和自噬体形成并减少p62累积；体外还增强SOD、降低MDA，促进自噬激活和自噬体-溶酶体融合，改善线粒体膜电位，减少ROS并增加ATP。结论认为其通过促进融合、重新激活线粒体自噬和增强自噬流改善线粒体质量控制，促进线粒体清除，从而减轻肾损伤并延缓DKD进展。
Stimulus-Responsive Nanozymes for Mitochondria-Targeted Therapy: Design, Mechanisms, and Biomedical Applications.
线粒体功能障碍是肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病和炎性退行性疾病的共同病理枢纽，纳米酶为精准干预提供了新策略，但靶向不足和活性不可控限制其临床转化。本文综述提出一种“三位一体”协同设计范式，利用病理线粒体信号兼具亚细胞导航和催化激活的双功能线索，实现“靶向富集”与“响应激活”的时间耦合。文章首先总结三类纳米酶材料体系及其线粒体靶向策略；随后系统分析内源性、外源性及多刺激协同响应型纳米酶的结构设计和激活机制；并建立从催化事件到线粒体代谢重塑、程序性细胞死亡和免疫调控的跨尺度效应链模型。在此基础上，综述这些纳米酶在肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病和炎性退行性疾病中的治疗应用，最后讨论该领域的关键挑战和未来方向，以期为线粒体靶向智能纳米药物开发提供理论参考和研究思路。
Hypercapnia Induces Mitochondrial Adaptations and Alters Glutamine Metabolism to Drive a Distinct Metabolic Phenotype in Monocytes.
CO2是需氧呼吸产生的古老而普遍的气体，过去多被视为代谢废物，但新证据提示其在免疫代谢、免疫学、肌肉生理和临床医学中具有重要作用。循环pCO2受严格调控，而COPD等肺病患者常出现高碳酸血症（pCO2>45 mmHg），其与死亡率显著增加、ICU入住风险升高相关，全球估计有1300万-1500万患者，但更广泛的临床后果仍不清楚且未充分纳入治疗范式。该研究检测高碳酸血症对单核细胞代谢谱的影响，发现24小时缓冲性高碳酸血症导致线粒体质量显著减少，并伴随线粒体膜电位及关键生物能量底物（NADH/NAD+和ATP含量）失调。研究进一步显示高碳酸血症改变与线粒体代谢相关的代谢物和蛋白丰度，影响葡萄糖、谷氨酰胺和脂质代谢，并提供直接机制证据表明高碳酸血症改变谷氨酰胺-谷氨酸-脯氨酸合成轴。作者据此提出高碳酸血症触发一系列代谢适应，并对细胞效应功能产生组织依赖性后果，这些特征在某些方面不同于缺氧时的代谢适应。
MyD88 deficiency modestly attenuates disease in a Leigh syndrome mouse model while enrofloxacin accelerates disease.
原发性遗传性线粒体病（GMDs）临床和遗传异质性大，Leigh综合征（LS）是其最常见的儿科表现，为严重的进行性多系统疾病，目前无有效治疗。近期Ndufs4−/− LS小鼠模型数据显示外周巨噬细胞参与脑损伤，疾病由先天免疫细胞驱动，清除先天免疫细胞可预防疾病，但LS中免疫激活机制尚不清楚。某些线粒体大分子保留细菌特征，可作为先天免疫通路的强效激动剂，例如胞质线粒体RNA和DNA可被内体Toll样受体（TLRs）识别，并可能介导LS的先天免疫激活。为评估LS小鼠模型中的TLR信号，研究者构建了TLR信号缺陷的Ndufs4−/−/MyD88−/−动物；预防性抗生素恩诺沙星治疗使Ndufs4+/−/MyD88+/−种鼠对能够产生MyD88−/−动物。结果显示，Ndufs4−/−动物中MyD88缺失可提高生存率并延迟发病，但未改变病程；因此认为MyD88介导的免疫信号并非LS的主要驱动因素。值得注意的是，为产生MyD88−/−动物所需的预防性恩诺沙星治疗轻度降低生存率并加速疾病。作者认为恩诺沙星及类似药物在线粒体病中的影响值得进一步研究。
Lipid regulation of mitochondrial function in metabolic Diseases: Lipotoxic mediators and therapeutic targeting.
脂质失调是慢性代谢性疾病和退行性疾病的关键驱动因素，但脂质异常与线粒体功能障碍常被分开研究，其机制联系关注有限。作为能量代谢中心枢纽，线粒体会根据周围脂质环境和脂质衍生调节信号持续调整结构、底物利用和质量控制。本文从脂质调控角度审视线粒体功能，重点关注膜脂重塑、脂滴-线粒体耦联、底物通量、生物活性脂质信号和线粒体周转如何共同决定脂质应激下的线粒体功能。在肥胖、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、2型糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病中，脂质依赖的线粒体调控紊乱表现出组织特异性模式，但一致涉及脂质供给过多、膜重塑异常和线粒体质量控制受损；这些改变并非源于单一通路，而是多种脂质相关过程共同破坏的反映。该脂质中心视角将脂质失衡确定为疾病中线粒体命运的核心决定因素，并支持对靶向脂质-线粒体轴的治疗潜力和药理学局限进行审慎评估，尤其关注靶点结合、结构可成药性和转化可行性。