本期文献
Discovery of A ROS-Responsive Dual-Activity Hydrogen Sulfide Donor against Myocardial Ischemia Reperfusion Injury.
心肌缺血再灌注损伤（MIRI）与过量活性氧（ROS）介导的氧化应激密切相关，可导致严重的心肌细胞和内皮损伤。硫化氢（H2S）是重要的心脏保护性气体递质，但H2S供体临床转化受选择性和结构效率限制。为拓展H2S供体的生物活性和结构用途，研究者将细胞保护性β-咔啉片段与H2O2可裂解的芳基硼酸酯H2S供体触发基团偶联，设计了一系列双功能ROS响应H2S供体。合成的化合物6a-6n在H9c2心肌成肌细胞和HUVEC中细胞毒性可忽略。其中6m对H2O2诱导损伤的保护作用最强，使H9c2细胞活力恢复至84.75%，并显著改善HUVEC存活。机制研究证实6m经H2O2触发的级联水解持续共释放H2S和活性β-咔啉片段4m。体外机制研究表明6m减轻心肌细胞凋亡、增强内源性抗氧化酶SOD和GPx活性并维持线粒体膜电位（ΔΨm）。在大鼠MIRI模型中，6m增强心肌抗氧化能力、剂量依赖性改善心功能并减少梗死面积。这些发现提示双功能ROS响应H2S供体6m通过清除ROS和释放H2S发挥协同心脏保护作用，为MIRI提供有前景的治疗策略。
ABHD11-Mediated mtDNA Transcription Restored Mitochondrial Function to Attenuate Cardiomyocyte Ferroptosis After Myocardial Infarction.
背景：心肌梗死后心肌细胞对铁死亡高度易感，抑制铁死亡是减轻缺血性心肌损伤的有前景策略；线粒体功能障碍被认为是铁死亡的核心驱动因素，但线粒体DNA转录在心肌细胞铁死亡中的潜在作用尚未明确。方法：研究在多种细胞死亡抑制剂处理的MI模型中进行时间过程超声心动图，以明确不同细胞死亡方式在MI进展中的时序作用；整合小鼠梗死后心脏RNA测序和单核RNA测序数据，并使用线粒体保护剂进行功能挽救实验；通过功能丧失和功能获得方法确定ABHD11在心肌细胞铁死亡和MI后心脏修复中的作用；采用转录组学、非靶向脂质组学、定点突变、分子对接、共免疫沉淀、非变性凝胶电泳、邻近连接分析、甲基化特异性PCR和染色质免疫沉淀等阐明机制。结果：心脏铁死亡在MI后第7天达峰并富集于梗死周边心肌细胞；线粒体功能障碍是MI后心肌细胞铁死亡的关键驱动因素，脂质酶ABHD11被鉴定为二者的潜在调节因子。ABHD11在小鼠和人MI心脏中表达持续降低，其转录受DNMT1介导的启动子高甲基化抑制。心脏特异性过表达ABHD11显著减轻心肌细胞铁死亡并改善MI后心功能；相反，成年小鼠缺失ABHD11加重病理性心脏重构和心力衰竭。机制上，ABHD11不依赖其经典酶活性，而作为线粒体DNA转录共激活因子增强TEFM-POLRMT相互作用，促进线粒体DNA转录、恢复线粒体功能，并减少ROS/PUFA-PLs驱动的脂质过氧化和4-羟基壬烯醛生成。4-羟基壬烯醛减少可稳定YY1，后者调节控制铁沉积、ROS产生和多不饱和脂肪酸脂质积累的关键铁死亡驱动基因，进一步抑制脂质过氧化和铁死亡，最终促进MI后心脏恢复。结论：ABHD11介导的线粒体DNA转录通过协调线粒体-细胞核串扰减轻MI后心肌细胞铁死亡，为缺血性心肌损伤提供新治疗策略。
Bioadaptive spatiotemporal nanomedicine promotes metabolic recovery after myocardial infarction through NAD+ and UCP2 regulation.
心肌梗死导致持续线粒体和代谢功能障碍，驱动不良心脏重构。研究者开发了用于代谢平衡的NAD+-京尼平纳米药物（NGB），这是一种具有生理适应性和分阶段胞内释放的纳米药物。在小鼠心肌梗死模型中，NGB优先蓄积于缺血心肌，快速补充烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），随后提供线粒体相关的持续NAD+-京尼平暴露。这种按阶段释放的递送方式限制早期线粒体应激、凋亡和炎症，并在后期恢复氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸利用之间的协调。机制上，NGB支持sirtuin-1相关的氧化代谢，并抑制线粒体解偶联蛋白2（UCP2）的持续上调。在缺氧心肌细胞中，UCP2敲低联合NAD+补充可部分重现NGB的代谢表型，而UCP2过表达和sirtuin 1抑制可逆转NGB介导的呼吸和糖酵解恢复的不同组分。NGB由此减少纤维化和心室重构并保留心脏功能，支持心肌梗死后按时间协调的代谢干预。
Samm50 downregulation-driven mitochondrial dysfunction triggers ferroptosis and contributes to ketamine-induced neurotoxicity and cognitive impairment.
氯胺酮滥用与持续性认知缺陷和神经毒性相关，但其机制尚不完全清楚。线粒体功能障碍和铁死亡分别被牵涉其中，但它们在氯胺酮诱导海马损伤中的因果关系和关键分子联系不明。研究使用氯胺酮诱导认知障碍小鼠模型和HT22海马神经元细胞系，发现氯胺酮显著下调维持线粒体外膜完整性的关键蛋白Samm50，且在海马和HT22细胞中均如此。该下调伴随线粒体膜电位（MMP）和ATP水平降低以及活性氧（ROS）升高。同时，氯胺酮上调转铁蛋白受体TFR1，导致Fe2+/Fe3+积累，增加丙二醛（MDA）和脂质过氧化（LPO），并降低铁死亡调节因子GPX4和SLC7A11。体外实验中，铁死亡抑制剂Fer-1和去铁胺（DFO）可逆转氯胺酮诱导的细胞死亡、Fe2+超载、LPO和MMP丢失，但Fer-1未能恢复ATP或Samm50表达。MitoQ可挽救ATP、MMP和ROS。值得注意的是，Samm50过表达不仅恢复线粒体功能（ATP、MMP、ROS），还上调GPX4和SLC7A11，从而减轻铁死亡。总体而言，氯胺酮通过两步机制诱导海马神经毒性和认知障碍：首先下调Samm50导致原发性线粒体功能障碍（能量衰竭和氧化应激）；这种线粒体损伤随后通过铁积累和GPX4/SLC7A11抑制触发铁死亡。Samm50下调是连接线粒体功能障碍与铁死亡的关键上游事件，代表氯胺酮诱导神经精神毒性的新治疗靶点。
Cryo-electron tomography of functionally validated synapses in human induced neurons.
冷冻电子断层扫描（cryo-ET）为突触结构研究提供了前所未有的见解，但其在人类神经元中的应用受样本制备挑战限制。研究建立了一个整合平台，将直接在电镜载网上培养的人诱导神经元（iNs）与功能电生理验证和cryo-ET成像相结合。人iNs在电镜载网上形成广泛神经网络，表现出可靠的突触传递和内在兴奋性，并维持短时突触可塑性。尽管iNs在电镜载网上具有完整突触传递，但研究发现电镜载网会作为细胞外电刺激的电流汇。玻璃化后，cryo-ET可直接可视化兴奋性突触的超微结构特征，包括突触囊泡池、活性区邻近囊泡、突触后致密区和相关细胞器。总体而言，这些结果为从结构和功能上解析人iNs之间的突触组织奠定基础，并为干细胞来源人神经元的突触cryo-ET成像提供了初步见解。
Inhibition of STING Protects the Neuroretina in an Ndufs4 Knockout Mouse Model of Mitochondrial Complex 1 Deficiency.
研究旨在探索Ndufs4敲除小鼠神经视网膜中炎症驱动的致病机制及靶向炎症通路能否减轻变性。转录组分析显示免疫反应激活最富集，STING表达上调约2倍；Ndufs4敲除小鼠从出生后29至42天每周三次腹腔注射STING抑制剂C-176或SN-011，对照仅给溶剂。结果显示，C-176和SN-011使Iba1阳性小胶质细胞向视网膜内层浸润减少近50%，CCL5和ICAM-1降低；未治疗小鼠视网膜内层厚度约为正常的70%，治疗组保留约85%–90%；ERG反应显著改善。结论认为抑制STING可保护神经视网膜结构和功能，并支持STING作为线粒体NADH脱氢酶缺陷相关疾病的潜在治疗靶点。
Brain energy metabolism in neurodegenerative disease.
该综述概述脑能量代谢，审视其在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病发病中的作用，并总结该领域当前挑战与未来展望。文中指出，脑内不同细胞类型之间维持能量稳态的代谢互作尚未被全面理解，而脑能量代谢正作为神经退行性疾病发病的统一因素受到关注，可能为治疗开发提供新途径。
Post-Ischemic Inhibition of the Mitochondrial Ca2+ Uniporter with Ru265 Protects in Ex Vivo and In Vivo Models of Cerebral Ischemia.
脑缺血缺乏有效神经保护干预，Zn2+及经线粒体钙单向转运体（MCU）的线粒体Zn2+摄取在缺血后延迟性神经元损伤中起作用。本研究在离体氧糖剥夺（OGD）脑片和大鼠心脏骤停模型中测试缺血后给予选择性MCU阻断剂Ru265。OGD后CA1神经元线粒体出现延迟Zn2+蓄积，随后持续线粒体去极化和胞质Ca2+升高；OGD结束后给予Ru265可抑制线粒体Zn2+蓄积，并基本防止后续线粒体去极化和胞质Ca2+稳态丧失。在心脏骤停模型中，心肺复苏期间静脉给予Ru265减轻线粒体损伤、显著减少神经元损伤，并改善缺血后20–24小时的行为结局。提示缺血后MCU阻断可能是有前景的神经保护策略。
Mitochonic acid 5 alleviates amyotrophic lateral sclerosis phenotypes via mitochondrial augmentation.
ALS是致命神经退行性疾病，线粒体功能障碍是其病理基础并具治疗靶点潜力。本研究显示线粒体靶向化合物mitochonic acid 5（MA-5）通过增强线粒体功能改善ALS表型。在表达突变人SOD1（G85R）的果蝇ALS模型中，MA-5显著改善运动活动，并有恢复线粒体完整性的趋势；在ALS患者来源皮肤成纤维细胞和iPSC来源运动神经元中，MA-5恢复ATP产生并增加线粒体运动能力。多组学提示MA-5调控线粒体相关基因表达并下调甘油磷酸穿梭，后者与线粒体ROS产生有关。转录组分析将C7orf31鉴定为监测MA-5疗效和诊断ALS亚型的潜在标志物。结论支持MA-5作为ALS候选治疗药物，并提示C7orf31作为疗效监测和疾病分型的潜在生物标志物。
Asb2-KIF11 Axis Protects Against Heart Failure by Restoring Lysosomal Distribution and Mitochondrial Homeostasis.
心力衰竭与持续线粒体功能障碍和病理性心肌肥厚相关，自噬流受损机制未明。研究构建可诱导的心肌细胞特异性Asb2敲除雄鼠，并在横向主动脉缩窄（TAC）和衰老模型中使用AAV9介导的心肌细胞Asb2过表达及KIF11下调，结合RNA测序、代谢物分析和质谱。结果显示，Asb2β在多种人类心肌病和小鼠肥厚心脏中降低；Asb2缺失导致小鼠自发心肌肥厚和心衰，并伴有功能失调线粒体蓄积和代谢紊乱。机制上，Asb2缺失损害KIF11的泛素介导降解，引起周围溶酶体异常重分布并破坏自噬体-溶酶体融合，导致晚期自噬流受损和代谢紊乱。AAV9恢复Asb2可减轻压力负荷和衰老相关心肌肥厚及心衰；遗传或药理抑制KIF11可恢复自噬流和线粒体稳态，逆转Asb2缺失心脏及TAC诱导的心功能障碍。结论认为Asb2通过KIF11介导的溶酶体重分布调控心肌细胞线粒体质量控制，靶向Asb2-KIF11轴是改善慢性心衰线粒体稳态和心肌细胞功能的潜在策略。
Prohibitin controls MRS2-Mediated mitochondrial Mg2+ uptake to Shape bioenergetics.
线粒体镁（mMg2+）对细胞代谢和生物能量学至关重要，但其转运机制尚不清楚。MRS2构成mMg2+通道孔，但调控其功能的分子机制未知。本研究通过无偏蛋白质组学发现抑制素（PHB）复合物是MRS2的主要相互作用伙伴。生化与功能分析表明，保守卷曲螺旋结构域介导MRS2同源寡聚化，而MRS2的C端区域与PHB1相互作用以促进通道活性。定量校准线粒体靶向MagFRET传感器显示最大mMg2+摄取约为15 mM，在Phb1缺陷肝细胞中显著降低。功能缺失和获得研究确立PHB1是MRS2介导的mMg2+摄取的正调控因子，且不影响MCU依赖的Ca2+转运。体内肝脏Phb1缺失减弱mMg2+摄取并增强细胞生物能量学。这些发现确定PHB1为MRS2激活因子，推进了对mMg2+摄取机制及其代谢调控作用的理解。
Ketone metabolism in heart failure with preserved ejection fraction: Fuel, signaling, and therapeutic opportunities.
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种异质性多系统综合征，以舒张功能障碍、代谢不灵活和线粒体储备受损为特征。人心肌代谢组和蛋白质组研究支持广泛的氧化和线粒体重塑，但未确立HFpEF中酮氧化存在统一的原发缺陷。MCT1、BDH1或SCOT/OXCT1降低及酮解瓶颈的证据在特定实验性心脏代谢或多因素模型中最强；直接人心肌酮通量数据仍稀少。循环β-羟丁酸（β-OHB）、跨心脏摄取、心肌摄取和完整线粒体氧化是不同的测量指标，可能朝不同方向变化。因此，作者提出表型依赖框架，将全身酮供给与心肌转运和酮解、线粒体氧化储备及心外合并症共同解释，而非将酮代谢视为单一均匀激活或受损通路。β-OHB还可能影响氧化还原、炎症、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和赖氨酸β-羟丁酰化（Kbhb）通路，但这些效应代谢偶联，且在人类HFpEF中缺乏直接因果证据。急性和短期酮干预产生部分血流动力学变化，但未一致改善运动能力，临床试验尚未确立酮代谢为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂获益的中介。酮靶向策略应在表型分层研究中用直接通量和机制特异性功能终点进行测试。
Translocator Protein and Mitochondrial Dysfunction in Chronic Kidney Disease.
背景：线粒体稳态失调与肾小管损伤及随后的肾小管间质纤维化相关，促进慢性肾脏病（CKD）发生。位于线粒体外膜的转位蛋白（TSPO）在肾损伤后肾小管中上调，但其在CKD进展中的作用未知。方法：研究TSPO缺失对单侧输尿管梗阻（UUO）和单侧缺血再灌注损伤（IRI）小鼠模型中线粒体功能障碍、肾脏炎症和纤维化的影响。使用肾小管特异性TSPO敲除小鼠（KspCreERT2; TSPOlox/lox）。在TSPO缺陷的小鼠原代肾近端小管上皮细胞（RTECs）和人近端小管上皮细胞系（HK-2）中阐明TSPO在缺氧应激下代谢能量代谢中的作用。评估TSPO拮抗剂PK11195治疗对CKD小鼠的保护作用。结果：CKD患者及UUO和单侧IRI诱导小鼠近端小管中TSPO表达增加。肾小管特异性TSPO缺失和PK11195治疗减轻UUO或单侧IRI小鼠的肾损伤、炎症和纤维化。Bulk RNA-seq分析显示TSPO敲除小鼠肾脏中代谢通路基因富集，氧化磷酸化（OXPHOS）增加、糖酵解减少。在缺氧应激的原代RTECs中，TSPO缺失通过增强线粒体生物发生和膜电位、改善OXPHOS并减少糖酵解来保留线粒体功能，从而增加ATP产生。最后，TSPO与糖酵解途径第一个酶己糖激酶2（HK2）在线粒体上相互作用，TSPO敲低触发HK2转位至胞质，从而降低糖酵解能力并改善线粒体稳态。结论：TSPO缺失通过破坏HK2介导的糖酵解并增强线粒体能量代谢，保护小鼠在CKD进展中免受肾损伤和肾小管间质纤维化。
Mitochondrial dysfunction drives metabolic reprogramming in Gitelman syndrome: insights from proteomics and isogenic modeling.
Gitelman综合征（GS）是由SLC12A3基因突变引起的常染色体隐性肾小管病。电解质紊乱已明确，但全身代谢后果及其机制仍不清楚。本研究利用携带纯合SLC12A3 p.C421F突变的遗传同源奠基者人群，探讨SLC12A3突变是否驱动GS中的线粒体功能障碍及随之而来的代谢重编程。对野生型（WT）和纯合（HOM）个体（每组n=6）进行定量血浆蛋白质组分析（directDIA），并通过CRISPR-Cas9建立同基因SLC12A3 p.C421F纯合293T细胞模型。进行了一系列功能测定，包括线粒体DNA拷贝数、膜电位（JC-1）、氧化应激标志物（SOD、MDA、ROS）、脂质代谢（脂滴、甘油三酯、甘油、胆固醇）、NAD(H)/NADP(H)池、细胞内ATP水平、所有五个线粒体呼吸链复合物的酶活性、细胞外酸化率（ECAR）以及关键氧化磷酸化蛋白表达。血浆蛋白质组学显示HOM个体中线粒体氧化磷酸化、TCA循环和脂肪酸氧化蛋白显著下调。在细胞模型中，该突变重现了这一特征，显示核心呼吸链亚基（SDHA、UQCRC1、ATP5D）表达降低。功能上，HOM细胞表现出呼吸链复合物I-V活性受损、ATP含量降低以及糖酵解通量（ECAR）代偿性增加。这种生物能量缺陷伴随mtDNA拷贝数减少、线粒体膜电位耗散、氧化应激升高和脂质代谢异常（脂滴和甘油三酯减少）。值得注意的是，氧化还原辅因子分析显示NADP(H)池收缩而NAD(H)池扩大。我们的整合多组学和功能方法确立了SLC12A3 p.C421F突变与线粒体生物能量衰竭状态之间的强关联——其特征为氧化磷酸化受损、ATP缺乏和向糖酵解的代偿性代谢转变——在GS中。独特的NAD(H)/NADP(H)失衡进一步表明深刻的代谢重编程。这些发现将GS的病理生理理解从单纯肾小管病扩展到涉及线粒体功能障碍的全身性疾病，提供了新的机制见解和潜在治疗靶点。
Acoustofluidic cryo-EM enables in situ particle manipulation for uniform, high-quality cryo-EM specimens.
冷冻电镜（cryo-EM）已通过使大分子复合物近原子分辨率成像而革新结构生物学，但其成功关键取决于样品质量。标准投入冷冻常产生不均匀颗粒分布，导致颗粒统计差和成像质量降低，尤其对囊泡结构和低浓度、不稳定大分子复合物。本文介绍声流控冷冻电镜（ACE），一种将声流控操控整合到传统投入冷冻流程中的非接触式样品制备方法。ACE通过将声激发机械耦合到cryo-EM载网中，使受迫振动经由黏性边界层效应产生局域声流，从而实现局域纳米级颗粒操控。在此物理机制指导下，使用脂质体和脱铁铁蛋白验证表明，ACE将颗粒密度提高最多四倍，同时保持结构完整性并改善成像质量。该策略为提升cryo-EM样品质量、提高成像效率和促进高分辨率结构分析提供了广泛适用的方法。
Ubiquitination-mediated degradation of NLRX1 drives metabolic vulnerability and accelerates intervertebral disc degeneration.
椎间盘退变（IVDD）部分由髓核（NP）细胞衰老驱动，但其代谢缺陷尚不完全明确。NLRX1虽与线粒体质量控制有关，但其稳定性及其在IVDD中调控OXPHOS的机制仍不清楚。本研究表明，OXPHOS随IVDD严重程度增加而逐渐下降，NLRX1缺失通过破坏NP细胞线粒体呼吸和氧化还原稳态导致该缺陷。Nlrx1-/-小鼠出现加速的年龄相关IVDD，伴OXPHOS标志物减少和衰老标志物增加。机制上，RNF126在K520位点促进NLRX1的K48连接多泛素化，导致其降解，进而损害NP细胞OXPHOS和氧化还原平衡。抗降解的NLRX1K520R突变体在衰老诱导条件下恢复OXPHOS功能、减少线粒体碎片化并减轻氧化应激。工程化外泌体递送NLRX1K520R可减轻体内IVDD相关表型。这些发现将RNF126-NLRX1轴确定为IVDD中连接线粒体应激与NP细胞衰老的关键代谢脆弱性检查点，并提示稳定NLRX1是一种概念验证性治疗策略。
Androgen-PDH axis modulates sexual dimorphism of mitochondrial respiration in visceral fat.
脂肪线粒体功能的性别二态性（男性活性较低）与内脏肥胖和代谢风险相关，其机制尚不清楚。本研究发现，雄激素-雄激素受体（AR）信号抑制内脏脂肪组织（VAT）的线粒体呼吸和产热，促进内脏脂肪堆积。机制上，雄激素-AR信号抑制Pdhb（编码丙酮酸脱氢酶PDH亚基）转录，从而降低PDH活性、乙酰辅酶A水平、H3K27乙酰化以及线粒体呼吸相关基因启动子处的染色质可及性。Pdhb过表达可大部分逆转这些改变并恢复线粒体功能。此外，PDH激活剂二氯乙酸钠增强雄性小鼠线粒体呼吸并减少内脏脂肪。多组学分析显示，雄激素-PDH轴在内脏脂肪细胞中构建了男性特异性的、基于染色质的转录景观，涵盖线粒体和代谢通路。总之，该研究确定雄激素-PDH轴是VAT中线粒体代谢和脂肪稳态性别二态性的关键调节因子。
Tools to investigate class B1 GPCR conformational landscapes with cryo-EM and beyond.
G蛋白偶联受体（GPCR）是跨细胞膜传递信号的膜蛋白。B1类GPCR是由肽类激素激活的15个受体亚群，参与重要生理过程与疾病，是热门药物开发靶点。GPCR是动态蛋白，可采取多种构象状态以结合并激活多种胞内信号转导因子，包括G蛋白和β-抑制蛋白，但所有B1类GPCR主要偶联刺激性G蛋白（Gs）。目前所有B1类GPCR与Gs结合的冷冻电镜（cryo-EM）结构均已获得，为受体功能提供了重要见解。然而，关于非活性态、中间态或结合其他信号转导因子的B1类GPCR结构信息匮乏，因此目前仅能窥见这些GPCR所采构象景观的一小部分。由于基于cryo-EM的三维重构高度依赖蛋白稳定性和构象均一性，现有结构大多局限于最稳定的构象（即Gs复合物）。本综述聚焦利用cryo-EM获得B1类GPCR结构的技术方面，以及可洞察未见GPCR构象的新计算模拟方法，从而揭示更多构象景观的结构细节。
The molecular mechanisms of crista formation: how mitochondria give themselves breathing room.
线粒体嵴是赋予该细胞器独特外观的亚区室。更重要的是，线粒体作为动力工厂，其嵴容纳细胞呼吸的分子机器，通过化学渗透将碳源转化为ATP。嵴的形态与其生物能量功能密切相关。本文综述当前对支撑嵴形成的分子的认识。呼吸链多蛋白复合物参与嵴形成，其中F1FO-ATP合酶二聚体是显著的膜塑形者。但嵴形成还需要不直接属于呼吸链的因子。最古老的是MICOS复合物，它界定该亚区室并作为嵴生物发生的中枢。嵴所出自的线粒体内膜在动物和真菌中由不同的动力相关蛋白重塑。心磷脂是内膜膜结构不可或缺的组分。为初步理解嵴形成的一般设计原则，本文将经典动物和酵母实验模型的发现与多种原生生物及其他真核生物的研究结果进行综合。然而，这些分子在嵴形成过程中如何被协调仍是我们理解细胞如何分化出特化形式中的隐藏环节。文章强调少数生物中关于嵴形成的已知信息，以指导对线粒体嵴这类复杂亚区室如何形成这一诸多未知问题的研究。
ID2 attenuates post-MI ventricular arrhythmias by targeting GATA4 suppression to preserve mitochondrial function and Na+/K+-ATPase activity.
目的：心肌梗死后室性心律失常（VA）仍是心源性猝死的主要原因，现有抗心律失常药物常无法靶向心律失常背后的核心代谢-结构重塑。转录抑制因子ID2与心血管发育有关，但其在VA发病中的作用尚不清楚。本研究探讨ID2在心肌梗死后VA中的作用。方法：通过结扎左前降支建立MI大鼠模型，用免疫荧光和蛋白质印迹定量心肌组织ID2表达；用流式细胞术和生化实验评估调节ID2对心律失常发生的影响；用缺氧心肌细胞并给予鱼藤酮（复合物I抑制剂）和地高辛（Na+/K+-ATPase抑制剂）研究ID2对线粒体功能障碍和Na+/K+-ATPase活性的影响；机制研究包括STRING互作检测、免疫荧光和Pearson相关分析。结果：ID2在MI大鼠中显著下调，且与PVC频率及VT/VF持续时间负相关。过表达ID2降低MI大鼠心律失常严重程度评分，减少PVC/VT/VF发生率；同时改善线粒体功能障碍，表现为恢复膜电位和ATP水平、降低ROS，并改善缺氧诱导心肌细胞的Na+/K+-ATPase失调。机制上，ID2直接结合GATA4并降低其表达。过表达ID2可减轻缺氧心肌细胞线粒体功能障碍并保留Na+/K+-ATPase活性，而GATA4过表达削弱ID2的保护作用。结论：ID2通过抑制GATA4表达，减轻线粒体功能障碍和Na+/K+-ATPase失调，从而缓解VA。这些发现阐明VA发病中的ID2-GATA4调控轴，可能提供新的治疗靶点。