本期文献
Metabolic dependency of malonate protection against cardiac ischemia-reperfusion injury.
丙二酸盐是线粒体琥珀酸脱氢酶（SDH）抑制剂，早期再灌注给药可减轻缺血再灌注损伤（IRI），有望用于急性心肌梗死和中风。本研究探讨心脏代谢特征是否及如何驱动心肌IRI并调节丙二酸盐保护作用。Langendorff灌流小鼠心脏经30 min缺血和90 min再灌注，再灌注最初5 min给予或不给予5 mM丙二酸钠。在四种代谢复杂度递增条件下检测IRI和丙二酸盐保护：仅葡萄糖（G）、葡萄糖+谷氨酰胺（GG）、GG+脂肪酸（F）、F+胰岛素（Ins）。在缺血末和再灌注7 min±丙二酸盐时进行代谢组分析和生存激酶评估。额外实验检测葡萄糖、乳酸和低pH对丙二酸盐疗效的影响。IRI（梗死面积百分比）随代谢复杂度增加：G组32±11%，GG组38±11%，F组52±14%，Ins组68±10%。丙二酸盐降低G（-27%）、GG（-45%）和F（-23%）组梗死面积，但Ins组无显著降低（-12%）。丙二酸盐在所有代谢条件下增加糖酵解激活剂/保护剂果糖-1/2,6-二磷酸、线粒体结合己糖激酶1和ATP，证实各条件下细胞对丙二酸盐的摄取。保护作用丧失与缺血前糖原水平升高、缺血末乳酸水平升高和缺血性挛缩延迟相关，提示糖原负荷导致缺血期糖酵解延长，以及早期再灌注时糖酵解中间产物增加，符合心脏葡萄糖负荷特征。在胰岛素组中，缺血前撤除葡萄糖后保护作用恢复。缺血前存在葡萄糖时，再灌注开始可见乳酸升高和pH降低。进一步实验显示，再灌注时低pH而非乳酸升高导致丙二酸盐保护作用丧失。在采用与Langendorff灌流小鼠心脏模型相似胰岛素水平的大鼠在体心脏IRI模型中，丙二酸钠（120 mg/kg）也未能减少梗死面积。结论：丙二酸盐在多种代谢环境中对心脏IRI具有稳健保护作用，但在缺血期高糖原分解导致再灌注开始时严重酸中毒的条件下，其疗效受损，且该酸中毒与保护作用丧失相关。
Cardioprotection Through Mitochondrial Modulation: A Systematic Review of Pharmacological Interventions in Animal Models of I/R Injury.
目的：心肌缺血后再灌注会矛盾性加重线粒体及心脏功能障碍；尽管尝试多种治疗策略预防不可逆心肌损伤，但向阳性临床试验的转化未成功。本系统综述旨在评估动物缺血再灌注（I/R）模型中的药物干预，重点关注心脏和细胞死亡结局以及线粒体生物能量学的直接评估。方法：检索PubMed、Scopus、Embase和Web of Science。根据纳入和排除标准进行筛选、数据提取和质量评价。1571项研究中纳入18篇。这些研究在体内或离体I/R动物中考察了15种药物。线粒体功能参数通过线粒体呼吸和/或酶活性评估，其中4篇还评估电子传递链蛋白表达。结果：药物通过直接靶向电子传递链复合体或间接通过经典心脏保护通路相关蛋白，保留线粒体呼吸能力，从而改善缺血后心脏功能并减少细胞损伤标志物和心肌梗死。结论：对线粒体信号和功能组分进行多靶点调控可减少I/R损伤。多数论文质量评价显示因研究参数报告不足而存在不明确的偏倚风险。清晰一致地报告研究结局，尤其是所有实验阶段的线粒体生物能量学，对于提高线粒体保护化合物在I/R临床治疗中的转化潜力至关重要。
USP14-mediated deubiquitination of KRT19 promotes pyroptosis in myocardial ischemia/reperfusion injury.
背景：心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤仍是主要临床挑战，特征为炎症和进行性心肌细胞丢失。虽然焦亡已知驱动该病理过程，但触发焦亡级联的上游分子开关仍不清楚。本研究探讨角蛋白19（KRT19）及其去泛素化酶USP14调控在MI/R诱导焦亡中的作用。材料与方法：建立小鼠MI/R在体模型和新生小鼠心肌细胞（NMCM）缺氧/复氧（H/R）体外模型。对USP14或KRT19进行基因操作后，通过超声心动图评估心功能，通过流式细胞术和LDH释放实验评估细胞死亡，通过Seahorse分析评估线粒体功能，通过共免疫沉淀、结构域定位和泛素化实验评估分子互作。结果：MI/R小鼠心脏和H/R处理的NMCM中USP14和KRT19表达均显著升高。敲低USP14或KRT19均减轻体内外NLRP3/Caspase-1/GSDMD介导的焦亡。机制上，USP14与KRT19互作，阻止其K48连接的蛋白酶体降解。结构域定位显示USP14的C端USP催化域结合KRT19的Coil1B域。KRT19稳定和积累促进线粒体功能障碍和活性氧（mtROS）生成，从而激活焦亡级联。结论：USP14-KRT19轴是心肌细胞焦亡和MI/R损伤的关键驱动因素。靶向这一去泛素化介导的细胞骨架稳定化级联是减轻再灌注损伤的有前景治疗策略。
MicroRNAs and Long Non-coding RNAs Associated With Sirtuin Pathways in Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury.
尽管再灌注治疗已取得进展，心肌缺血/再灌注（I/R）损伤仍是梗死后心功能障碍和心力衰竭的重要原因。在I/R损伤的分子调节因子中，Sirtuins（SIRTs）在调节氧化应激、凋亡、炎症和线粒体功能方面发挥关键作用。越来越多证据强调非编码RNA（ncRNA），包括microRNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA），在缺血心肌中调控Sirtuin信号。本综述综合了心肌I/R损伤模型中miRNA和lncRNA介导SIRT调控的临床前发现，强调ncRNA影响Sirtuin活性的新机制通路，并讨论其作为治疗靶点的潜在相关性。多种miRNA通过下调SIRT加重心肌细胞损伤，而lncRNA通过miRNA海绵作用和SIRT上调发挥保护作用。这些调控轴影响关键细胞过程，包括线粒体稳态、焦亡、凋亡信号和炎症小体通路调控。此外，网络分析发现凋亡是最常涉及的过程，SIRT1与miR-29a、miR-34a和miR-217-5p连接度最高。尽管机制认识不断增长，但人类研究和随机试验缺乏阻碍了临床转化。此外，目前关于miRNA的知识仅限三种Sirtuin亚型，提示需进一步研究。理解ncRNA-SIRT轴可能为减轻心肌I/R损伤提供新治疗策略。
Beyond anticoagulation: Rivaroxaban attenuates acute myocardial inflammatory injury through the PAR2-mROS-TXNIP-NLRP3 pyroptosis axis.
背景：过度炎症和氧化应激是急性心肌梗死（MI）后心肌损伤的主要驱动因素。NOD样受体家族含pyrin结构域3（NLRP3）炎症小体驱动的焦亡是炎症反应的核心机制。同时，凝血因子Xa（FXa）激活蛋白酶激活受体2（PAR2），从而将凝血与炎症信号连接，而不仅限于止血。基于此，本研究探讨FXa抑制剂利伐沙班是否通过抑制PAR2介导的焦亡减轻急性心肌炎症损伤。方法：通过永久结扎左前降支（LAD）建立大鼠MI模型。利伐沙班于LAD结扎前30 min给药并此后持续给药。通过超声心动图、组织学、免疫染色、透射电镜、ELISA、western blotting和共免疫沉淀评估心功能、心肌损伤、炎症、氧化应激和焦亡相关信号。机制研究在缺氧新生大鼠心肌细胞中采用PAR2过表达、敲低和线粒体活性氧（mROS）抑制。结果：利伐沙班改善心功能，减轻大体/组织学心肌损伤，并抑制氧化应激和炎症反应。机制上，利伐沙班抑制NLRP3炎症小体活化和焦亡，表现为caspase-1和gasdermin D裂解减少，以及IL-1β/IL-18产生减少。利伐沙班下调硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）并破坏TXNIP-NLRP3复合物形成。我们进一步确定PAR2而非PAR1是FXa诱导焦亡信号的主要介质。此外，利伐沙班减少PAR2依赖的mROS生成，而清除mROS可减弱PAR2驱动的TXNIP/NLRP3活化。PAR2过表达削弱利伐沙班的保护作用。结论：利伐沙班通过抑制PAR2介导的mROS产生及下游TXNIP/NLRP3炎症小体活化，减轻心肌损伤，从而抑制焦亡。这些发现揭示其心脏保护作用中超越抗凝的新机制。
NLRX1 emerges as the only observed essential regulator of the mPTP, challenging mPTP inhibition as a valid target of cardioprotection.
线粒体通透性转换孔（mPTP）在基质钙达到临界阈值时开放，但50年研究仍无普遍公认的必需蛋白。该文讨论两个独立实验室的汇聚发现：线粒体靶向的天然免疫受体NLRX1是mPTP活性意外且必需的因子；NLRX1缺失可消除钙诱导的mPTP开放、mPTP对环孢素A的敏感性以及心脏缺血再灌注后的线粒体钙释放。正向和反向Blastp搜索显示，缺乏mPTP的物种也缺乏NLRX1，支持NLRX1在mPTP发生中的强制作用。值得注意的是，NLRX1缺陷心脏在特定缺血时长可表现出加重而非减轻的缺血再灌注损伤，这与敲除已知mPTP调节因子（如Ppif）在特定条件下也可能加重损伤的报道一致，提示短暂mPTP活动可能有保护作用。作者提出，NLRX1是目前唯一被鉴定为mPTP开放严格必需的蛋白，不加区分地抑制mPTP不太可能成为普遍有效的心脏保护策略。
Targeting TOM70 crotonylation to improve hypoxic vascular dysfunction: A new strategy for treating myocardial infarction.
背景：心肌梗死（MI）治疗主要关注开通梗死相关动脉，促进微血管新生的作用未受足够重视；赖氨酸巴豆酰化（Kcr）在MI后血运重建中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨TOM70巴豆酰化在MI后血管新生中的作用及机制。作者建立小鼠MI模型和缺氧人脐静脉内皮细胞（HUVEC）模型，通过巴豆酰化测序鉴定关键基因TOM70及其修饰位点，制备针对TOM70 K199巴豆酰化的特异性抗体，构建携带TOM70位点突变的腺相关病毒（AAV）载体，并进行高通量药物筛选。结果显示，MI小鼠和缺氧HUVEC中TOM70巴豆酰化显著增加，K199为关键修饰位点；体内TOM70 K199R突变病毒改善MI小鼠心功能并促进血管新生，体外K199R减轻缺氧导致的HUVEC成管能力下降，而K199Q加重损伤。机制上，ACSS2作为上游调节因子上调TOM70 K199cr，通过抑制MIC19的线粒体输入导致线粒体形态异常和功能障碍，最终加重心肌重构并阻碍血运重建。基于此机制，作者鉴定parishin为TOM70 K199cr特异性抑制剂，可改善心功能并促进血运重建。
A Unified Model of Cardiovascular Injury: How PANoptosis Connects Atherosclerotic Inflammation to Myocardial Death.
该综述提出，心血管疾病不应被割裂看待；PANoptosis（整合焦亡、凋亡和坏死性凋亡的细胞死亡程序）可能是动脉粥样硬化至心肌死亡轴线上炎症与组织破坏的统一驱动因素。文章概述上游核酸感受器ZBP1和AIM2如何组织PANoptosome组装，并招募RIPK1、RIPK3、Caspase-8、GSDMD、MLKL和执行Caspase产生多模式裂解性死亡。在血管中，扰动流激活Piezo1-Calpain信号，可能部分通过线粒体Ca2+超载、ROS生成和mtDNA释放降低内皮PANoptosis阈值；巨噬细胞摄取氧化脂质触发线粒体-STING-GSDMD正反馈环路，扩大坏死核心并破坏斑块稳定性。在缺血心肌中，琥珀酸驱动的反向电子传递在再灌注时产生ROS爆发，导致mtDNA释放和心肌细胞ZBP1依赖性PANoptosis。该级联通过胞葬作用缺陷、骨髓训练免疫和细胞外囊泡货物转移传播全身炎症，最终驱动纤维化和心力衰竭。文章还讨论共激活与PANoptosome内分子分流、EV传播机制、治疗窗口等关键问题，并提出纳米药物精准递送、代谢重编程和时间敏感性干预等未来方向。
Precise modulation of pathological networks in myocardial ischemia-reperfusion injury: Advances in multi-target nanomedicine strategies.
心肌缺血再灌注损伤（MIRI）由氧化应激、钙超载、线粒体功能障碍、炎症和调节性细胞死亡等组成的级联放大且时空动态的网络驱动，这些过程在不同损伤阶段和心肌区域相互作用，单靶点治疗常保护不全。该综述提出面向纳米药物的多靶点干预“网络到设计”框架，讨论四种互补策略：多货物共递送、多功能材料干预、组织/细胞/细胞器分级靶向，以及刺激响应或序贯编程干预。文章分析纳米载体性质、靶向机制和释放动力学如何使治疗靶点与相应部位和治疗窗口匹配，并批判性评估代表性临床前进展、证据局限和主要转化障碍，包括心脏递送效率、药代动力学、生物安全性、生产一致性和监管要求。该框架旨在支持更严谨、更具临床相关性的MIRI纳米药物设计。
Cryo-EM Structures Reveal Upstream DNA Interactions within the Mitochondrial Transcription Initiation Complex.
线粒体DNA（mtDNA）转录对细胞能量产生至关重要，由TFAM、TFB2M和线粒体RNA聚合酶（PolRMT）在特定启动子组装成精简转录系统起始。此前结构研究阐明了核心起始机制，但使用截短启动子模板，排除了上游调控DNA相互作用。本文解析了重链启动子（HSP）上线粒体转录起始复合物的两种构象：含TFAM且具延伸上游DNA的复合物，以及无TFAM且含短线性DNA的复合物。含TFAM结构揭示了由TFAM诱导启动子弯曲所形成的PolRMT与上游DNA之间的转录刺激界面，称为上游骨架界面（UBI）；与结构观察一致，截短UBI降低所有mtDNA启动子的转录，而突变PolRMT界面可消除该效应。无TFAM结构则显示线性上游DNA与PolRMT系链螺旋的转录抑制性相互作用，该作用会与TFAM结合产生空间冲突；删除系链螺旋增加脱靶转录，支持其增强启动子特异性的自抑制作用。这些发现揭示了TFAM和PolRMT与上游DNA的相互作用如何影响线粒体转录起始的活性和特异性。
cryoWEight: Conformational ensembles from cryo-EM particle images with weighted ensemble simulations
cryoWEight 是一个自动化、可扩展的 Python 框架，将迭代加权系综（WE）模拟与针对冷冻电镜颗粒图像的系综重加权相结合，以引导模拟轨迹趋向与冷冻电镜群体一致的构象状态。研究发现，即使先验系综在集体变量空间与目标分布没有重叠，图像空间中的重加权仍可引入朝向目标分布的方向性偏置。重加权只需要设定系综权重的状态似然，任何能够定义这些似然的可观测量都可作为目标分布，因此该方法可推广至冷冻电镜之外。cryoWEight 在 chignolin、核糖体蛋白 L9 的 N 端结构域和腺苷酸激酶三种蛋白上得到验证，并在不同采样策略和噪声水平下收敛至目标构象状态，为将冷冻电镜数据与增强采样方法整合提供了可扩展路径。
The CFIm25/FDPs axis orchestrates protective mitophagy in macrophages to attenuate myocardial infarction.
心肌梗死后可变剪接和多聚腺苷酸化（APA）常发生失调，本研究聚焦 APA 因子 CFIm25。巨噬细胞 CFIm25 在心肌梗死早期显著降低；髓系特异性敲低 CFIm25 可减小梗死面积、减轻心脏纤维化并改善心肌梗死后心功能。体外实验中，CFIm25 缺失抑制促炎反应并增强线粒体自噬流，而过表达则消除这些保护效应。转录组分析发现法尼基焦磷酸合酶（FDPS）是与 CFIm25 缺失相关的关键下游效应因子；尽管未证实 FDPS 是直接 APA 靶点，数据支持其在介导 CFIm25 缺失下游效应中的功能作用。定量蛋白质组学显示线粒体相关通路显著富集，提示 CFIm25 耗竭后存在广泛线粒体重塑。使用伊班膦酸抑制 FDPS 可减弱 PINK1/Parkin 通路激活、减少 LC3-II 积累并抑制线粒体自噬，表明 FDPS 是 CFIm25 缺失诱导的线粒体自噬反应所必需。总体而言，这些发现支持 CFIm25 缺失促进 FDPS 依赖的 PINK1/Parkin 介导线粒体自噬，从而增强线粒体质量控制并限制炎症；该研究识别出调控心肌梗死后巨噬细胞线粒体自噬的 CFIm25/FDPS 信号轴，并提示其在缺血性心脏损伤中的治疗潜力。
Mitochondrial Metabolic Reprogramming in Glioma: Mechanisms of Tumorigenesis and Implications for Clinical Therapy.
胶质瘤是代谢异质性肿瘤，线粒体在其中协调生物能量学、生物合成、氧化还原稳态、应激适应和治疗反应。本综述检视线粒体依赖在胶质瘤不同亚型和细胞状态中的差异。方法上，作者综合了线粒体整合葡萄糖、氨基酸与蛋白质、脂质和核苷酸代谢的证据，以及线粒体遗传、信号传导、细胞间转移和治疗转化障碍。结果显示，胶质瘤葡萄糖代谢并非统一的 Warburg 表型：IDH 突变胶质瘤表现为 D-2-羟基戊二酸驱动的代谢和表观遗传重塑，而 IDH 野生型胶质母细胞瘤包含糖酵解型、氧化磷酸化富集型和可适应的干细胞样状态。线粒体蛋白质稳态将蛋白质导入和翻译与 PI3K/AKT/mTOR 信号、泛素-蛋白酶体系统、自噬和线粒体自噬联系起来。脂质合成、储存、脂肪酸氧化和心磷脂稳态支持代谢适应。电子传递、天冬氨酸可用性、氧化还原平衡和二氢乳清酸脱氢酶将线粒体与核苷酸合成、DNA 修复和治疗耐药连接。线粒体 DNA 改变、线粒体-细胞核信号和细胞间线粒体转移进一步影响呼吸适应和致瘤性。代谢补偿和瘤内异质性限制单靶点治疗，而临床证据支持基因型导向干预，例如 vorasidenib。结论认为，有效的线粒体靶向需要生物标志物将代谢依赖与分子亚型和细胞状态匹配，同时考虑脑内暴露、代偿和毒性。
The role of ageing-specific PTM remodeling in myocardial ischemia-reperfusion injury.
急性心肌梗死患者接受溶栓或经皮冠状动脉介入治疗后发生的心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是威胁健康且死亡率增加的疾病之一。尽管经过数十年研究，MIRI 的精确机制仍未完全阐明。衰老被认为是加剧 MIRI 的因素之一。新证据强调蛋白质翻译后修饰（PTM）是 MIRI 发病机制中的关键调控因素，尤其在衰老过程中这些修饰表现出特异性变化。PTM 通过介导蛋白质构象变化调控细胞活性、线粒体功能、抗氧化能力和炎症反应，从而参与 MIRI 的病理进展。多种 PTM 可同时发生并表现出协同或相互影响。值得注意的是，同一蛋白质的 PTM 在不同年龄阶段的 MIRI 中可能发挥双向作用。然而，目前大多数研究主要关注年轻受试者，对衰老相关 MIRI 中 PTM 网络的系统研究仍远不全面。本综述系统总结了在 MIRI 中发挥重要作用的六种常见 PTM：糖基化、赖氨酸巴豆酰化（Kcr）、乳酸化、琥珀酰化、乙酰化和异烟酰化，比较了它们在不同年龄阶段 MIRI 发病机制中的作用，阐明了衰老特异性 PTM 重塑在 MIRI 中的作用，并重点介绍了相关药物和潜在机制。作者旨在强调衰老特异性 PTM 作为治疗 MIRI 创新靶点的潜在价值。
Current challenges in cryogenic super-resolution fluorescence microscopy in the context of cryogenic electron microscopy/tomography.
将荧光信息与冷冻电子显微镜/断层扫描（cryo-EM/ET）关联，可以直接连接功能与结构信息。冷冻超分辨荧光显微术（cryo-SR-FM）的发展通过弥合传统冷冻光学显微镜与电子显微镜之间的大分辨率差距，将该方法提升到新水平。然而，许多方法学挑战仍未完全克服。本综述讨论 cryo-SR-FM 在与 cryo-EM/ET 关联工作流背景下的当前状态，重点关注冷冻单分子定位显微术领域的近期进展，因为该方法目前在使用荧光信号作为 cryo-EM/ET 注释方面显示出最大潜力。具体而言，文章讨论了避免样品失透、更好地理解单分子冷冻光物理学，以及 cryo-SR-FM 在单颗粒成像领域的应用。
Cuproptosis-mediated metabolic-inflammatory coupling in hypertensive myocardial injury: Mechanistic insights and therapeutic perspectives.
铜死亡是近年提出的一种依赖线粒体代谢的细胞死亡形式，主要与铜离子稳态失调、脂酰化三羧酸循环蛋白聚集、铁硫簇蛋白下调和线粒体蛋白毒性应激有关。线粒体损伤是连接铜死亡调控与高血压心肌损伤进展的重要共同病理基础，表现为线粒体呼吸链受损、ATP生成不足、线粒体ROS增多、线粒体质量控制失衡和代谢稳态破坏。现有心血管疾病模型提示，铜死亡相关分子异常、铜稳态失衡、线粒体损伤、氧化应激与炎症反应之间存在一定关联，但铜死亡在高血压心肌损伤中的直接因果作用尚不明确。高血压心肌损伤涉及代谢紊乱、线粒体功能障碍、氧化应激与慢性低度炎症的持续交互，目前研究提示铜死亡可能是该病理网络中的候选应激过程之一，可能与线粒体代谢异常、氧化应激放大和炎症信号激活相关，并在一定条件下参与心肌细胞损伤、纤维化和心肌重构。因此，现阶段不宜将铜死亡视为高血压心肌损伤已确认的上游驱动因素，而更适合将其定位为可能参与代谢重塑、线粒体损伤与炎症放大相互作用的候选机制节点。基于此，本文总结高血压心肌损伤中代谢异常与炎症反应的特征，综述铜死亡的分子机制及其在心肌病理模型中的研究进展，提出“铜死亡可能参与代谢-炎症偶联”的机制假说，并归纳铜稳态调控、线粒体靶向抗氧化策略及靶向铜死亡相关分子的干预探索性证据，同时强调当前研究主要基于体外实验、动物模型和生物信息学分析，仍需人高血压心肌损伤样本和前瞻性研究进一步验证。
PARS2 deficiency impairs mitochondrial homeostasis and activates ferroptotic to drive developmental and epileptic encephalopathy.
PARS2编码一种与发育性癫痫性脑病（DEE）相关的线粒体氨酰-tRNA合成酶，DEE是一种以难治性癫痫和智力障碍为特征的严重神经系统疾病。尽管PARS2与DEE的遗传关联已被确立，但其分子机制仍不清楚。本研究将婴儿痉挛综合征（IESS）临床病例的遗传分析与PARS2缺陷动物模型和细胞模型的功能评估相结合以阐明相关机制。结果显示，PARS2缺失破坏线粒体完整性并损害氧化磷酸化，导致细胞内钙水平升高；钙超载激活CaMKK2-AMPK-Drp1信号，促进线粒体过度分裂和PINK1-Parkin介导的线粒体自噬，最终导致GPX4降解并引发铁死亡。值得注意的是，使用Mdivi-1药理抑制Drp1可成功挽救线粒体碎片化并减轻铁死亡。这些结果揭示了钙-线粒体自噬-铁死亡通路是PARS2相关DEE的关键机制，并提出了DEE的潜在治疗策略。
A Novel Dual Therapy for Diabetic Ischemic Heart Injury: Sinomenine and Liraglutide Restore Mitochondrial Homeostasis and Suppress Pyroptosis.
2型糖尿病（T2DM）显著增加心肌缺血再灌注（IR）损伤的风险与严重程度，是糖尿病患者心血管死亡率偏高的重要原因。本研究在大鼠T2DM合并心肌IR损伤模型中考察青藤碱与利拉鲁肽联合用药的心脏保护作用及其分子机制。雄性Sprague Dawley大鼠以高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素诱导T2DM，成模后行左前降支冠状动脉阻断30分钟、再灌注24小时；IR操作前给予青藤碱和/或利拉鲁肽预处理7天。研究采用多种技术评估超声心动图与血流动力学指标、梗死面积、组织病理学改变、心肌肌钙蛋白I（cTn-I）水平、焦亡相关蛋白（NLRP3和cleaved caspase-1）、线粒体自噬相关标志物（PINK-1和Parkin）、氧化应激指标（MDA、SOD和GPx）以及促炎细胞因子（IL-18和IL-1β）。结果显示，青藤碱与利拉鲁肽联用显著改善心功能、减小梗死面积、减轻组织病理学损伤并降低血清cTn-I水平（p<0.05），同时下调焦亡相关蛋白表达、上调线粒体自噬相关蛋白表达、减轻氧化应激并降低促炎细胞因子水平（p<0.05）。联合用药的心脏保护作用在很大程度上被线粒体分裂抑制剂1预处理所取消。结论认为，青藤碱与利拉鲁肽联用对糖尿病大鼠IR损伤具有显著心脏保护作用，其作用与减轻NLRP3驱动的焦亡和增强PINK-1/Parkin介导的线粒体自噬相关，提示存在值得进一步验证的机制联系。
Pharmacological inhibition of CLPP stabilizes LETMD1 to boost thermogenesis and alleviate obesity.
肥胖构成严重的全球健康负担，激活脂肪产热是有前景的治疗途径，但线粒体蛋白稳态对产热调控的贡献尚不清楚。本研究鉴定线粒体蛋白酶CLPP为脂肪产热的负调控因子。药理抑制CLPP活性可增强脂肪细胞的产热程序。机制上，CLPP与LETMD1相互作用并促使其在翻译后水平降解，而LETMD1的稳定是CLPP抑制所诱导产热效应所必需的。在体内，使用hinokiflavone药理抑制CLPP活性可显著增加肥胖小鼠的能量消耗、减轻体重增加并改善胰岛素敏感性。综上，本研究鉴定出调控脂肪产热的CLPP-LETMD1调控轴，并提示抑制CLPP是肥胖干预的潜在治疗策略。
The effect of the interplay between PGC-1α and HIF-1α on preserving mitochondrial metabolism in diabetic kidney disease.
背景：缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在能量代谢中发挥多重作用，可促进糖酵解并抑制丙酮酸激酶M2（PKM2）活性。本研究旨在探讨糖尿病条件下过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）对肾小管上皮细胞（RTECs）中HIF-1α介导的线粒体代谢调控的作用。方法：取C57BL/6小鼠原代RTECs进行高糖（HG）刺激，并分别转染Ppargc1a质粒（pPGC1α）或Ppargc1a小干扰RNA（siPGC1α）。为评估PGC-1α是否调控HIF-1α，进行染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶报告实验。在体内，db/db小鼠每日口服二甲双胍或白藜芦醇灌胃12周。研究检测三羧酸（TCA）循环中间产物、PGC-1α、HIF-1α、PKM2、糖酵解、脂肪酸氧化（FAO）、线粒体功能与形态。结果：高糖处理的RTECs表现为Ppargc1a和Pkm2降低、Hif1a表达升高、糖酵解异常转变及FAO受损。过表达Ppargc1a可逆转这些变化，沉默Ppargc1a则加重上述改变；沉默Hif1a可减轻这些变化。ChIP结果提示PGC-1α结合于Hif1a启动子调控区。在糖尿病肾病动物模型中，二甲双胍和白藜芦醇激活Ppargc1a可部分重现体外结果，显示出有利的代谢效应。结论：糖尿病条件下PGC-1α缺乏导致TCA循环中间产物蓄积，进而增强HIF-1α活性并破坏线粒体代谢；PGC-1α部分通过启动子结合负向调控HIF-1α表达，阐明了其在线粒体代谢中的调控作用。