本期文献
Strategies for Targeting Mitochondria in the Treatment of Breast Cancer.
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，发病机制复杂，治疗选择多样。然而常规治疗常伴随较大副作用且疗效有限。近年来，线粒体作为细胞能量代谢、氧化应激调节和凋亡执行的核心细胞器，在乳腺癌发生、发展、转移和治疗耐药中发挥关键作用。因此，许多研究者将目光转向线粒体，以开辟乳腺癌治疗的新途径。本综述系统概述了线粒体能量代谢、抗凋亡蛋白、线粒体融合/分裂、线粒体自噬和铁死亡与乳腺癌细胞增殖、转移和耐药的关系，总结并分析了靶向线粒体的药物或治疗方法的抑制作用，探讨了靶向线粒体治疗乳腺癌的策略，以期为乳腺癌治疗提供新思路和新方法。
Hypoxia versus immune depletion – immune profiling and treatment cessation provide mechanistic insights and considerations for translation in Leigh syndrome
遗传性线粒体疾病严重威胁人类健康，占遗传性神经疾病、肌病和先天性代谢错误的重要比例。Leigh综合征是儿科遗传性线粒体疾病最常见的临床表现，病情严重且复杂，目前缺乏有效临床治疗。在Ndufs4(-/-) Leigh综合征小鼠模型中发现的临床前疗法包括免疫靶向干预和慢性轻度缺氧（11%氧）。免疫靶向干预包括雷帕霉素和高剂量pexidartinib，后者似乎可完全抑制疾病。缺氧获益的机制仍不清楚，且缺氧与免疫干预之间的关系尚未被评估。本研究报道了Ndufs4(-/-)小鼠模型脑干在疾病发作前和发作后的免疫谱，以及pexidartinib治疗的影响。研究提供证据表明巨噬细胞/单核细胞驱动病理，与近期遗传学研究一致。此外还发现，疾病发作前动物缺乏炎症迹象，而清除白细胞可完全抑制疾病的分子特征。最后，通过使用不同的发育后治疗期，研究发现pexidartinib和雷帕霉素在停止治疗后仍能长期维持获益，而停止缺氧则导致疾病快速发作和进展加速。这些发现与缺氧作用于免疫细胞激活上游的假说一致，对缺氧和免疫靶向干预的治疗转化具有重要意义。研究还确定缺氧终止是Ndufs4(-/-)模型中同步炎症性疾病发作的新方法，将有助于未来机制研究。
Deficiency in MICOS component Chchd3 Compromises Drosophila Heart Function via mitophagy, ROS and ER Stress
一对旁系同源基因Chchd3和Chchd6是线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）的两个组分，已被鉴定为先天性心脏病的候选致病基因。既往研究发现，敲低果蝇中单一的Chchd3/6（Chchd3）基因及其他MICOS组分可损害心脏功能，可能由于线粒体组织、ATP产生、肌动球蛋白水平缺陷导致收缩力严重降低。然而，MICOS缺乏导致这些缺陷的潜在机制尚不清楚。本研究在果蝇心脏中进行遗传操作，以探索MICOS受损线粒体与其他细胞器和过程之间可能的相互作用。研究发现，中度减少Pink1/parkin介导的线粒体自噬可协同加重心脏Chchd3敲低表型，表明两者存在重要相互作用。此外，Chchd3敲低会增加活性氧（ROS）水平和内质网应激。有趣的是，敲低过氧化氢酶（CAT）也升高了心脏ROS水平，但令人惊讶的是，其单独或与Chchd3敲低组合均未损害收缩力或加重心脏表型。然而，在Chchd3敲低心脏中过表达CAT可恢复收缩力，但仅部分恢复，即使Chchd3敲低引起的ROS升高已完全正常化。类似地，通过过表达Xbp1（或剪接的小鼠Xbp1）来抵抗内质网应激也可部分挽救Chchd3敲低诱导的心功能缺陷。总体而言，这些数据表明线粒体自噬和内质网/氧化应激在涉及Chchd3的心脏稳态中发挥关键作用，提示MICOS功能缺陷通过多种应激反应途径导致心脏功能障碍。
Cardiolipin increases the peak of reversible traveling H+ fronts at the membrane surface
心磷脂（CL）是一种存在于线粒体内膜中的磷脂，可提高ATP再生的效率。本研究验证了以下假说：这种提高可能部分源于CL通过静电相互作用将H+富集在线粒体内膜表面，因为CL极性头在生理pH下是二价阴离子。为此，研究者比较了巨型平面磷脂酰胆碱（PC）膜和20% CL富集的PC膜表面H+的浓度和运动，通过膜接枝的pH探针荧光素DHPE记录其表面pH。CL富集使膜表面H+活性增加约4倍。此外，在距离点状H+源不同距离处，PC膜和CL膜均观察到非高斯空间H+浓度分布，提示两种脂质也诱导探针分子之间的相互作用。整个浴液pH变化显示，这些相互作用允许可逆酸化前沿在膜上以恒定速度在高、低pH状态之间移动。对这些观察结果的反应-扩散模型表明，膜通过膜表面自催化（去）质子化机制支持这些前沿。在线粒体中，这些前沿将导致高、低pH状态之间的转变，其中低pH状态在CL富集的线粒体内膜区域具有更高的H+浓度。线粒体内膜内小叶的这种增加可能提高呼吸链效率，而外小叶的增加可能促进ATP合酶速率。
Integrated Post-Translational Modification (PTM) Proteomics Reveals Early Redox and Mitochondrial Remodeling Following Ref-1 Inhibition in Pancreatic Cancer
背景：脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子1（Ref-1/APE1）是氧化还原依赖性转录信号的中枢调节因子，可促进胰腺导管腺癌（PDAC）进展、治疗耐药和代谢适应。虽然药理学抑制Ref-1可抑制肿瘤生长并改变细胞代谢，但连接Ref-1抑制与下游细胞适应的即时分子事件仍知之甚少。因此，本研究旨在表征第二代Ref-1氧化还原抑制剂APX2014诱导的全蛋白质组信号反应。方法：应用集成多重蛋白质组学工作流程，在选择性Ref-1氧化还原抑制剂APX2014急性处理（30-120分钟）Pa03C PDAC细胞后，同时定量全局蛋白质丰度以及半胱氨酸氧化、磷酸化和赖氨酸乙酰化。通过差异翻译后修饰分析、通路富集、调控位点结构映射和功能性线粒体底物利用测定，定义早期信号反应。结果：APX2014诱导PTM景观快速而广泛的重塑，同时全局蛋白质丰度变化极小。半胱氨酸氧化代表最早且最持续的反应，伴随广泛的磷酸化和延迟的赖氨酸乙酰化。整合通路分析确定线粒体翻译、呼吸电子传递、TCA循环代谢和线粒体氧化还原稳态为最早且最一致调控的过程。功能性线粒体测定证实APX2014处理后TCA循环底物利用受损。在Ref-1相关信号蛋白（包括NF-κB1和p53）上观察到协调的PTM重塑，揭示功能重要结构域内氧化、磷酸化和乙酰化的同步调控。早期氧化还原敏感蛋白网络也与随后有丝分裂组织破坏相关。结论：综合多PTM蛋白质组学揭示，药理学Ref-1氧化还原抑制在可检测的蛋白质丰度变化之前快速重新连接调控信号网络。研究将线粒体氧化还原重塑确定为Ref-1抑制的早期后果，为理解靶向Ref-1疗法如何破坏胰腺癌中的代谢和应激适应程序提供了系统级洞察。这项工作为理解Ref-1定向治疗的分子基础建立了框架，并强调综合PTM分析作为定义早期药物反应机制的有力策略。这些发现为推进下一代Ref-1氧化还原抑制剂（如APX2014，由目前处于临床试验中的首创抑制剂APX3330开发而来）提供了强有力的转化理由，并强调了靶向Ref-1氧化还原信号在胰腺癌中的更广泛治疗潜力。
Tyrosine phosphorylation and dimerization cooperatively activate NAMPT to enable NAD+ synthesis in cancer
烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是NAD补救合成途径的限速酶，在癌症中经常上调，但其催化活性的调控机制此前尚不明确。该研究发现NAMPT是多种原癌酪氨酸激酶（包括ALK、胰岛素受体、IGF1R和PDGFRA）的直接底物。磷酸化蛋白质组学鉴定出NAMPT Y188为主要磷酸化位点，包括致癌融合激酶NPM1::ALK。NAMPT可与NPM1::ALK在细胞质、细胞核和线粒体中相互作用，Y188磷酸化可增强其催化活性、NMN/NAD生物合成及下游代谢。相反，Y188F突变体降低了酶活性、增殖能力和克隆形成能力，而破坏二聚化同样会损害磷酸化与功能。相互作用组分析显示，磷酸化和二聚化协同重塑NAMPT相关网络，磷酸化二聚体富集代谢/氧化还原调节因子，而单体NAMPT则富集核糖体生物发生相关蛋白。NAMPT抑制可抑制对ALK抑制剂敏感和耐药的淋巴瘤细胞生长，并增强ALK抑制剂的疗效，揭示了激酶依赖性NAMPT激活可作为致癌基因驱动癌症中的代谢脆弱点。
Neuroinflammation and metabolic dysfunction in POLG-related mitochondrial epilepsy
难治性癫痫持续状态是POLG双等位基因致病变异所致线粒体疾病的常见神经系统表现。POLG相关癫痫通常表现为暴发性癫痫持续状态，常起源于枕叶，并伴有广泛的神经退行性变，但其神经病理机制尚不清楚，神经炎症和胶质细胞功能障碍被认为可能发挥重要作用。该研究对12例POLG相关线粒体癫痫患者（年龄范围3-28岁）的死后脑组织及匹配对照进行了神经病理学和蛋白质组学分析。鉴于初级视觉皮层在该癫痫性疾病中显著受累，将枕叶皮层组织（Brodmann 17区）与额叶皮层组织（Brodmann 9区）进行比较。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析在POLG相关癫痫的枕叶皮层（额叶皮层程度较轻）中鉴定出独特的免疫代谢特征，表现为线粒体蛋白丰度降低，同时固有免疫和炎症蛋白表达增加，与神经炎症一致。研究验证了多种免疫阳性细胞密度增加，包括急性期蛋白（C反应蛋白、骨桥蛋白和serpin A3）、免疫共受体（CD14和HLA-DR）、炎症糖蛋白YKL40、细胞因子TNF-α和线粒体转位蛋白（TSPO）。研究还证明了POLG患者小胶质细胞中线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）亚基表达降低，提示线粒体功能障碍。最后，与额叶皮层相比，对照初级视觉皮层中线粒体OXPHOS和中间神经元蛋白富集，这可能构成POLG相关线粒体疾病中选择性区域易感性的基础。总体而言，这些发现为神经炎症和胶质细胞功能障碍参与POLG相关癫痫提供了强有力的神经病理学证据。
Circulating Factors in Single Ventricle Heart Disease Impair Cardiomyocyte Bioenergetics, With Partial Rescue by PDE5 Inhibition.
背景：尽管单心室（SV）先天性心脏病患者的手术和围手术期护理不断改善，但长期发病率和死亡率仍然很高。磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）治疗的应用日益增加，但其在单心室先天性心脏病中的直接心肌效应仍知之甚少。研究者此前证明衰竭的单心室心肌以PDE5活性增加和线粒体生物能受损为特征。本研究旨在确定全身循环因子是否导致单心室先天性心脏病的病理性代谢重塑，以及PDE5i治疗是否可减轻这些变化。方法：使用已建立的体外模型，即原代心肌细胞经患者血清±PDE5i处理，评估循环因子对心肌细胞代谢的影响。基于质谱的脂质组学和代谢组学评估磷脂和代谢物变化。使用Seahorse生物分析仪和基于稳定同位素的酶活性测定评估线粒体生物能。使用逆转录定量聚合酶链反应量化相对线粒体拷贝数。结果：数据表明，循环因子导致心肌细胞生物能的基本改变，包括与心磷脂和其他磷脂种类减少相关的线粒体功能障碍、肉碱棕榈酰转移酶活性受损、活性氧生成增加以及代谢物环境改变。PDE5i治疗部分逆转了这些异常，表现为恢复磷脂酰甘油水平、减少活性氧、增加肉碱棕榈酰转移酶活性、改善能量产生并恢复若干代谢中间产物。结论：这些数据共同表明，循环因子直接损害心肌细胞线粒体生物能，并可能驱动单心室先天性心脏病的全身代谢功能障碍。PDE5i治疗部分减轻这些效应，支持代谢调节作为单心室衰竭的潜在治疗策略。
TMEM175 deficiency impairs autophagic degradation and alleviates mitochondrial oxidative damage in cardiomyocytes through AMPK activation.
跨膜蛋白175（TMEM175）是一种溶酶体质子激活且质子选择性通道，对调节溶酶体膜电位和酸度至关重要。然而，其在心肌细胞生理和应激反应中的作用尚不清楚。该研究在H9c2心肌细胞和新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）中，于生理条件和过氧化氢（H2O2）诱导的氧化应激下探究了TMEM175在线粒体稳态中的功能。在生理条件下，TMEM175基因敲除损害线粒体呼吸、减少线粒体超氧化物并减弱自噬清除。相反，在H2O2诱导的应激下，TMEM175缺失显著减轻线粒体功能障碍和细胞死亡，尽管自噬通量主要在降解阶段受阻。机制上，TMEM175缺乏激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），而沉默AMPK逆转了TMEM175缺失对H2O2损伤的细胞保护作用。在H9c2和NRVMs中使用2-苯基吡啶-4-胺（2-PPA）药理学抑制TMEM175，重现了基因敲除模型中的关键表型。此外，2-PPA改善了心肌梗死小鼠的心脏功能并减轻了组织病理学损伤。总之，这些发现揭示了TMEM175的双重作用：它在基础条件下维持溶酶体-线粒体通讯，而其抑制主要通过AMPK激活保护细胞免受氧化应激。该研究将TMEM175确定为心肌线粒体韧性的新型溶酶体调节因子，并强调其在心肌细胞氧化损伤细胞反应中的潜在作用。
Senescence-associated mitochondrial dysfunction as a therapeutic target in ovarian cancer: Challenges and opportunities.
衰老相关线粒体功能障碍（SAMD）将衰老、代谢重编程和卵巢癌治疗耐药联系起来。线粒体DNA（mtDNA）的持续损伤、线粒体质量控制受损以及线粒体融合和分裂动力学紊乱会损害电子传递（ET）和膜电位，产生慢性线粒体活性氧。这反过来驱动衰老相关分泌表型，包括促炎细胞因子、基质蛋白酶和促血管生成因子。这种分泌表型以使其对细胞死亡更具抵抗性的方式改变肿瘤微环境。该综述整合了临床前和转化临床研究的全面见解，以描绘机制联系并概述实用的测量策略。其目标是探索SAMD能否从仅仅是描述性标志转变为可测量的生物标志物和恢复化疗敏感性的实用治疗靶点。
Impact of the sphingolipid metabolizing enzyme β-galactosylceramidase on mitochondrial sphingolipid profile and energetic metabolism in human melanoma cells.
线粒体可塑性以糖酵解和氧化磷酸化之间响应遗传和微环境变化的动态平衡为特征，是黑色素瘤进展的标志。鞘脂在癌症细胞生物学的多个方面（包括代谢重编程）中发挥重要作用。既往观察表明，溶酶体鞘脂代谢酶β-半乳糖苷神经酰胺酶（GALC）可重塑小鼠黑色素瘤细胞的脂质谱并发挥促癌功能，基因沉默可降低鼠和人黑色素瘤细胞的致癌活性。本研究聚焦于GALC敲除（KO）的A2058人黑色素瘤细胞的线粒体鞘脂组成和能量代谢。靶向分析线粒体鞘脂谱、转录组数据以及线粒体结构和功能研究表明，GALC缺失驱动鞘脂介导的线粒体代谢重编程，且不伴随主要结构改变，其特征是生物能量不足，可能由神经酰胺和鞘磷脂驱动的呼吸链功能损伤所致。总体而言，这些数据表明GALC敲除导致鞘脂驱动的线粒体代谢抑制，可能为开发靶向线粒体的黑色素瘤治疗策略提供新信息。
The structural logic of insect olfactory receptor assembly and gating
昆虫通过一个庞大的气味门控离子通道家族来感知化学世界，每个通道由可变的配体结合亚基（OR）和一个保守的共同受体Orco组装而成。这种模块化组织被认为允许OR多样化其化学识别，而Orco为异源多聚体提供结构稳定性。然而，Orco可被合成激动剂自主激活，提示它可能参与通道门控而不仅仅是结构支架。本研究结合冷冻电镜、受体化学计量和功能分析，定义了Orco-OR组装和门控的结构逻辑。结果显示，Orco保留了OR的经典配体结合口袋，但被一个磷脂占据该位点从而与环境中气味分子化学隔离。Orco激动剂VUAA4则结合在门控附近的膜可及缝隙中，定义了一个不同的变构调节位点。研究进一步证明，Orco-OR异源多聚体可通过胞内锚定域内的形状互补性以多种化学计量组装，并解析了3:1和2:2两种架构的结构。限制为2:2化学计量的受体仍有功能，但高效门控需要异源多聚体内多个亚基的协同参与。与基础同源嗅觉受体的不同门控状态比较表明，现有的Orco-OR结构捕获了该受体家族广阔构象景观中的非传导中间态。这些发现共同揭示了Orco如何与高度分化的OR灵活组装和功能协作，不仅仅作为结构支架，而是作为协同通道门控的整合伙伴，从而促进昆虫嗅觉受体的非凡多样化。
Molecular basis of mitochondrial leucine transport by human Sideroflexin 1
亮氨酸是核心营养信号和生酮氨基酸，可为代谢供能，但其如何被导入线粒体仍不完全清楚。Sideroflexins是保守的线粒体内膜蛋白，被认为参与氨基酸转运，但其机制和底物特异性仍不明确。本研究利用冷冻电镜解析了人SFXN1的基质开放构象结构。AlphaFold和Boltz将SFXN1与一组人代谢物进行共折叠，鉴定亮氨酸为候选底物，这一发现得到热稳定性测定和线粒体转运实验的支持。与细胞质开放模型比较揭示了一种交替开放的拨动开关式转运机制。这些发现共同揭示了SFXN1转运亮氨酸的分子基础，并为理解其在代谢和疾病中的作用提供了框架。
Convergent IGHV3-53/3-66 antibodies elicited by Omicron BA.1 infection broadly neutralize emerging SARS-CoV-2 variants
自然感染SARS-CoV-2或疫苗接种诱导的中和抗体（nAbs）可提供针对重症的保护。IGHV3-53/3-66基因的共享使用使这类单克隆抗体（mAbs）成为公共克隆型，这一点已明确，但这些公共抗体如何获得广谱结合和强效中和活性的演化及结构基础尚未完全阐明。为理解IGHV3-53/3-66胚系基因片段如何促进这些特征以及体细胞突变如何增强这些特征，本研究调查了从一位感染SARS-CoV-2 BA.1株并康复的个体中分离的242个人单克隆抗体的生物学特性。其中一种由IGHV3-53/IGKV1-33编码的抗体COV2-3731保留了针对SARS-CoV-2变异株BA.2.86、JN.1、KP.2、BA.3.2以及一定程度KP.3的强效中和活性。使用BA.2慢病毒文库的深度突变扫描以及BA.2 S蛋白与COV2-3731 Fab片段的冷冻电镜复合物结构解析，揭示了关键接触残基。进一步对COV2-3731进行胚系回复突变分析，为COV2-3731和其他IGHV3-53/3-66编码的公共抗体如何演化以获取针对BA.2.86、JN.1、KP.2和BA.3.2等抗原性不同SARS-CoV-2变异株的广度提供了新见解。
Predicting water at the protein interface in cryo-EM structures from MD-excess chemical potential.
预测蛋白质界面水分子的位置仍是结构生物学中的一项艰巨挑战。本研究提出一种基于分子动力学（MD）模拟的新方法，利用蛋白质界面水的统计热力学特征，以提高冷冻电镜（cryo-EM）密度图中水分子放置的准确性。该方法基于过量化学势分析，即水分子从本体转移到界面的功（WT）。WT衡量界面水分子与蛋白质的相互作用能与其与所有其他溶剂分子相互作用自由能之间的热力学平衡，与蛋白质界面局部水密度和本体密度的对数比成正比。以去铁铁蛋白为基准体系，研究发现过量化学势最有利的前100个水分子位置中，有85%可在蛋白质数据库（PDB）中由高分辨率冷冻电镜图谱确定的一个或多个结构中被观察到。按过量化学势排序的前200个水分子位置中，有70%也在源自冷冻电镜图谱的PDB结构中被观察到。MD模拟在没有实验密度约束的情况下进行，但具有有利WT值的水位置与实验定义图谱中的对应位置强烈相关。这项工作为开发冷冻电镜水分子放置和精修工具铺平了道路，该工具将基于过量化学势的MD模拟与冷冻电镜数据整合，以精确建模水网络。
Mitochondrial profiling across macrophage states reveals inhibition of IL-4/IL-13 reprogramming by the integrated stress response.
本研究整合转录组学与全细胞及纯化线粒体蛋白质组学，分析脂多糖（LPS）/干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-4（IL-4）/IL-13刺激的巨噬细胞。结果发现刺激后线粒体转录本与蛋白水平之间存在明显不一致，且IL-4/IL-13巨噬细胞中STAT6依赖性线粒体DNA表达和线粒体内翻译增加。药理抑制线粒体翻译或单个呼吸链复合物可不同程度损害重编程，而ATP合酶抑制通过线粒体超极化触发HRI依赖性整合应激反应（ISR），从而阻止IL-4/IL-13重编程。恢复线粒体膜电位或抑制ISR可挽救IL-4/IL-13介导的重编程。该研究确定线粒体DNA表达、线粒体内翻译和线粒体膜电位是IL-4/IL-13反应的药物敏感性关键决定因素。
Metabolic reprogramming in hepatic ischemia-reperfusion injury: crosstalk between mitochondria, lipid metabolism, and ferroptosis.
肝脏缺血再灌注损伤是肝手术、移植和创伤中的重要临床并发症，涉及氧化应激、炎症、免疫信号、微循环障碍、代谢紊乱和调节性细胞死亡。本综述聚焦代谢重编程作为整合框架，连接线粒体功能障碍、脂质代谢重塑和铁死亡。缺血期氧剥夺和ATP耗竭可能抑制CPT1A相关脂肪酸氧化，促进脂质蓄积和代谢应激；再灌注期线粒体活性氧产生、Ca2+失调和线粒体质量控制系统失衡与磷脂重塑相互作用，增加脂质过氧化易感性。铁死亡不仅由铁过载驱动，还受GPX4依赖性脂质过氧化物解毒受损及Nrf2/SLC7A11/HO-1等抗氧化通路失调影响。综述强调肝脏缺血再灌注损伤的进展可能反映线粒体-脂质代谢-铁死亡网络这一情境依赖性整体机制，而非孤立或线性的损伤途径，为识别共同治疗节点提供框架，但多种机制仍依赖模型且需进一步验证。
CircClint1/miR-378b/NPDC1 axis: A novel therapeutic target and biomarker for myocardial infarction.
心肌梗死仍是全球致残和致死的主要原因，现有药物难以阻止不良重塑。本研究在小鼠心肌梗死模型中结合全转录组测序和生物信息学筛选，鉴定circClint1为梗死微环境中上调的关键介质。荧光素酶报告实验和RNA pull-down证实circClint1作为miR-378b的竞争性内源RNA（ceRNA），隔离miRNA从而阻止其下游效应物NPDC1的靶向降解。缺血应激导致NPDC1蛋白在梗死周围心肌细胞胞质中显著时空积累。AAV9介导的心肌特异性过表达模型显示，NPDC1持续升高通过促进TUNEL阳性心肌细胞凋亡、加剧纤维化重塑和损害心肌微循环，加重梗死后损伤。相反，在HL-1心肌细胞中siRNA沉默NPDC1可减轻缺氧诱导的氧化应激、维持线粒体膜电位并提高细胞活力。该研究证明circClint1/miR-378b/NPDC1轴是梗死后进展的关键有害驱动因素，为减轻心肌损伤和改善长期心血管结局提供了治疗靶点。
The LKB1-AMPK pathway in NAFLD: molecular mechanisms and therapeutic implications.
LKB1-AMPK信号通路是肝脏能量稳态的中枢调节因子，与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病机制密切相关。LKB1介导的AMPK激活促进脂肪酸β-氧化、自噬和线粒体生物发生，同时抑制从头脂肪生成、胆固醇合成及mTOR依赖性合成代谢，从而维持肝脏脂质和能量平衡。该通路受损可能破坏肝脏脂质稳态并促进甘油三酯蓄积。氧化应激、microRNA失调、激素失衡、铜失调和炎症介质可进一步导致线粒体损伤、肝细胞凋亡和炎症激活，促进从单纯脂肪变性向脂肪性肝炎、纤维化和肝癌进展。治疗上，药理激活LKB1-AMPK在临床前模型中显示出情境依赖性细胞保护潜力，多种天然化合物、合成小分子、药物再利用和营养衍生调节剂可通过激活该信号减少脂肪变性、氧化应激和内质网应激，同时增强自噬通量和脂肪酸分解。肠道菌群介导的信号也可能汇聚于LKB1-AMPK依赖性代谢修复。该通路将营养感知、线粒体功能、氧化还原控制和炎症调节联系起来，但目前临床转化仍需更强的人体验证。
Mitochondrial stress activates ELT-2-dependent lysosomal proteostasis to extend lifespan in C. elegans.
温和线粒体应激可延长跨物种寿命，但其机制尚不清楚。本研究显示，抑制线粒体呼吸可诱导秀丽隐杆线虫衰老过程中增强溶酶体蛋白水解的持续转录程序。该反应主要由肠道GATA转录因子ELT-2调控，ELT-2维持高表达并直接结合溶酶体蛋白酶基因启动子中的GATA基序以促进转录激活。研究还鉴定ELT-2保守锌指DNA结合域中的R249是其转录活性所需的关键残基。该线粒体-ELT-2-溶酶体轴在很大程度上独立于线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）发挥抗衰老作用。此外，溶酶体活性增加以及溶酶体蛋白酶CPR-5和CPR-8对于线粒体应激诱导的毒性多聚谷氨酰胺（polyQ）聚集物清除和寿命延长至关重要。该研究揭示了一条此前未知的ELT-2依赖性溶酶体蛋白稳态通路，在线粒体应激下游维持蛋白质稳态并促进长寿。